SN 中华人民共和国出入境检验检疫行业标准 SN/T2180-2014 代替SN/T2180—2008 毒物代谢动力学试验 Toxicokinetics test 2014-04-09发布 2014-11-01实施 中华人民共和国 发布 国家质量监督检验检疫总局 SN/T2180-2014 目 次 前言 引言 IV 1 范围 2 规范性引用文件 3 术语、定义和缩略语 4 方法 4.1预试验 4.2 动物选择 4.2.1 物种 4.2.2 年龄和品系 4.2.3 动物数量和性别 4.2.4 饲养条件 4.3受试物 4.4 剂量选择 4.4.1 预试验 4.4.2 正式试验 4.5 受试物染毒 4.6 测量 4.6.1 质量平衡 4.6.2 吸收 4.6.3 生物利用度 4.6.4 组织分布 4.6.5 代谢 4.6.6 排泄 4.7 时间进程试验 4.7.1 血浆/血液动力学 4.7.2 其他组织动力学 4.7.3 酶诱导/抑制 4.8补充方法 4.8.1体外信息的应用 4.8.2 使用毒性试验中的毒代动力学数据作为补充信息 4.8.3 毒代动力学模型的应用 4.9其他暴露途径 4.9.1 经皮途径 4.9.2 吸入途径 5数据和报告 5.1 数据汇总 SN/T 21802014 5.2 报告格式 5.2.1 摘要 5.2.2 介绍 5.2.3 材料和方法 5.2.4 结果 10 5.2.5 讨论和结论 11 附录A（资料性附录） 有关的术语、定义和缩略语 12 参考文献 16 SN/T2180—2014 前言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 SN/T2180一2008《毒物代谢动力学》修改采用联合国经济合作与发展组织（OECD)化学品测试指 南No.417《毒物动力学试验》（1984）。OECD于2010年对化学品测试指南No.417《毒物代谢动力学》 （Toxicokinetics)（1984)进行了修订。本标准技术内容与OECD化学品测试指南417《毒物代谢动力 学》（Toxicokinetics）（2010)基本一致，因此，也对SN/T2180一2008《毒物代谢动力学》进行了修订。本 标准与SN/T2180一2008《毒物代谢动力学》相比，主要存在以下差异： 增加了引言部分； 一对实验动物的年龄有了明确要求； -明确提出应使用14C放射性同位素标记的受试物，但取消了测定方法灵敏度、准确度和精密度 方面的明确要求； -对染毒剂量和染毒途径有了更加详细的说明并增加了补充的试验方法； -对测量指标进行了调整，取消了试验过程中的动力学模型，增加了吸收百分比和生物利用度等 指标及相应的计算公式； -对结果的汇总与报告内容进行了细化。 本标准由国家认证认可监督管理委员会提出并归口。 本标准起草单位：中华人民共和国宁波出人境检验检疫局， 本标准主要起草人：陈小青、马中春、章胜乔、孙运、谭曜、陈丹超、虞维娜。 本标准所代替标准的历次版本发布情况为： -SN/T 2180—2008。 I SN/T2180—2014 引言 排泄方面的足够信息，从而可将浓度或剂量与观察到的毒性进行关联，还有助于探讨毒性机制。通过评 价实验动物暴露于受试物所产生的影响以及揭示该受试物是否具有循环性（母体物质/代谢物），TK研 究还有助于探讨其他毒理学研究。从上述研究中获得的基本TK参数在评价组织和/或器官中受试物 蓄积可能性以及暴露于该受试物后发生生物转化可能性方面可提供宝贵的信息。 TK数据有助于评估动物毒性数据外推至人类危害和/或风险评估时的充分性和相关性。此外： TK研究还可为确定毒性研究的剂量水平（线性与非线性动力学）、染毒途径、生物利用度及与研究设计 有关的一些问题提供有用的信息。TK数据的类型可用于基于生理学毒代动力学（physiologically basedtoxicokinetic,PBTK)模型的发展。 代谢物/TK数据在提示潜在毒性、作用模型以及它们与剂量水平和暴露途径的关联方面有着重要 作用。此外，代谢数据还可用于评价暴露于外源性化学品代谢物的毒理学意义。 充分足够的TK数据可为进一步的定量构效关系的可接受性和适用性、交叉参照以及在物质安全 性评价上的组间处理等方面提供有力支持。动力学数据也可用来衡量其他研究（比如体内/体外）毒理 学上的相关性。 除非明确提及了另一种染毒途径（见7.1、7.2），本标准通常指受试物的经口染毒。 主管部门对不同级别化学品（例如杀虫剂、杀菌剂、工业化学品等）的毒代动力学测量终点和参数有 着不同的要求。与大多数测试指南（TestGuideline，TC)不同的是，本标准描述的TK测试包括多个测 量和终点。今后，OECD将会颁布几个新的测试指南和/或指导性文件（GuidanceDocument，GD)对每 一个测试终点进行逐个描述并力争详细。就本标准而言，其试验方法或评价方法是按照主管部门的特 定需求和/或需要进行的。 出于管理目的，在评价某种化学品的TK行为上，可进行很多种研究。但出于某种特定管理需要或 现状，并不是所有的研究都可用于化学品的评价。有时，得要在毒代动力学研究设计中灵活地考虑该化 学品的特性。有时，为解决化学品相关危害和风险担忧，需要设计一系列特定的问题。在某些情况下， 采集的TK数据也可作为其他毒理学研究评估的一部分。在其他一些情况下，出于监管需要和/或在化 学品评估中出现了一些新的问题，则有必要进行额外的和/或更广泛的TK研究。 为提高研究质量并避免不必要的动物使用，在开展此项研究之前，应充分考虑化学品和相关代谢物 及类似物的所有可获得的信息，包括从其他有关测试方法（体内试验、体外试验和/或计算机评估）获得 的数据。化学品的理化特性，如辛醇-水分配系数（以logPow表示）、pKa、水溶解性、蒸汽压力、分子质量 等对研究计划的设计和结果解释有所帮助。上述参数可通过使用OECD测试指南中的方法而获得。 本标准不适用于某些特殊情况的说明，如怀孕期或泌乳期动物及其子代，或评价食用动物后的潜在 残留。但是，通过本标准试验方法所获得的数据可为上述研究的设计提供背景信息。本标准也不适用 于测试纳米材料。OECD所做的纳米材料适用性预审的报告表明，本标准不适用于纳米材料"。 进行本试验时应考虑动物福利。OECD19号指导性文件2"对人道处理动物有着指导意义。本标准 中描述的所有体内和体外研究均推荐采用OECD19号指导性文件。 1】参考文献[1]。 2】参考文献[2]。 IV SN/T2180—2014 毒物代谢动力学试验 1范围 本标准规定了化学品毒物代谢动力学试验的术语和定义、实验动物、试验方法、样本收集与结果 评价。 本标准适用于化学品的毒物代谢动力学试验。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单适用于本文件。 GB14924.1实验动物配合饲料通用质量标准 GB14925实验动物环境及设施 GB/T21605化学品急性吸人毒性试验方法（OECDTG403） GB/T27825化学品皮肤吸收体内试验方法（OECDTG127 3术语、定义和缩略语 附录A界定的以及下列术语、定义和缩略语适用于本文件 3.1 生物利用度bioavailability 外源性化学品由染毒部位进人体循环的速度和程度。 般指染毒剂量中进入到体循环中或可用于 生理活性位点的那部分。通常，某物质的生物利用度指的是母体化合物，但有时也涉及其代谢产物，不 过，只考虑一种化学形式。需注意的是，生物利用度和吸收是不同概念 如经口吸收（即出现在肠壁和 门脉循环）和生物利用度（即存在于全身血液和组织）两者之间的区别主要起因于肠壁代谢或外排运输 回肠腔或肝脏中的系统前代谢所引起的化学降解。 在人类风险评估（从高往低进行剂量推断，不同途 径间推断）中，有毒成分（母体化合物或代谢产物）的生物利用度是 一个关键的参数，可从外部的无可见 有害作用水平（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）和应用基准剂量（benchmarkdose，BMD）求 出内部值。评价经口染毒的肝脏影响时，可只评价经口吸收。但如果要评价所产生的所有影响，则生物 利用度是一个更为可靠的参数，可进一步应用于风险评估，但吸收却不能。 3.2 血浆浓度-时间曲线下面积areaundertheplasmaconcentration-timecurve；AUC 血浆中物质浓度随时间而变化的曲线下面积，反映在某个预先确定的时间里，被机体吸收的物质总 量。在线性条件下，无论吸收速率如何，AUC（从零到无限的时间范围里）总与机体吸收的物质总量成 正比。 3.3 质量平衡 massbalance 受试物进入和离开系统的数量。与“物质平衡”同义。 3】参考文献[3]。 1