ICS 11.040.01 YY C30 中华人民共和国医药行业标准 YY/T1292.3—2016 医疗器械生殖和发育毒性试验 第3部分：一代生殖毒性试验 Test for reproductive/developmental toxicity of medical devices- Part 3: One-generation reproductive toxicity test 2016-01-26发布 2017-01-01实施 国家食品药品监督管理总局 发布 YY/T1292.3—2016 前言 YY/T1292《医疗器械生殖和发育毒性试验》分为三个部分： 第1部分：筛选试验； 一第2部分：胚胎发育毒性试验； 一第3部分：一代生殖毒性试验。 本部分为YY/T1292的第3部分。 有关其他方面的医疗器械生殖和发育毒性试验将有其他部分的标准。 本部分按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 本部分是在参考了OECD415一1983《一代生殖毒性试验》并结合医疗器械/材料自身特点的基础 上制定的。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。 本部分由国家食品药品监督管理总局提出。 本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会（SAC/TC248）归口。 本部分起草单位：国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心、深圳市医疗器械检测 中心。 本部分起草人：赵增琳、车国喜、林振华、曹苹、刘尧、昊世福 1 YY/T1292.3—2016 引言 GB/T16886.3中给出的检测潜在生殖和发育毒性物质的试验方法均为经济合作与发展组织 （OECD)《化学品测试指南》中规定的方法，但这些方法是针对化学品的特性制定而成，同时未给出详细 的试验步骤，因此不适宜直接用于医疗器械/材料的检测。YY/T1292的本部分参照OECD415试验 方法的基本原则，并根据医疗器械/材料的特性对试验方法进行了适当的修改，规定了详细的试验步骤， 可作为GB/T16886.3中生殖和发育毒性试验中的一项方法标准。 医疗器械/材料的生殖和发育毒性潜能对人类健康有十分重要的影响。特别是针对可吸收性医疗 器械或含可沥滤物的医疗器械。GB/T16886.3中推荐下列医疗器械/材料，在缺乏排除生殖和发育毒 性风险证据的情况下，需考进行生殖和发育毒性试验。 a）具有可能与生殖系统或胚胎（胎儿）直接长期或永久接触的器、可吸收或可沥滤物质（如硅凝 胶乳房植人物）； b）储能医疗器械。 本部分为评价某一试验样品对雄性和雌性生殖特性的作用，如性腺功能、发情周期、交配行为、受 孕、分娩、哺乳和断奶提供一般信息。本部分也可为试验样品的生殖毒性作用提供初步信息，如新生不 健全率、死亡率、行为和致畸性并为随后的试验提供指南。本部分不用于确定所有情况下的特定原因和 结果，并且在研究吸入途径给予试验样品时需进行修正。 由于受到试验样品制备以及试验方法确认等方面局限性的影响，在确定进行本部分试验之前，应充 分考虑GB/T16886.1和GB/T16886.18的要求。应在评价医疗器械使用中引发一代生殖毒性风险的 基础上，对进行试验的决定予以论证。 对可吸收性或含可沥滤物质的医疗器械，如果在吸收、代谢和分布研究方面有充分可靠的数据，或 者医疗器械/材料浸提液中鉴别出的所有成分均无一代生殖毒性时，对医疗器械进行可接受的生物学风 险评估后，如一代生殖毒性的风险已被排除，则无需再进行试验。 YY/T1292.3—2016 医疗器械生殖和发育毒性试验 第3部分：一代生殖毒性试验 1范围 YY/T1292的本部分给出了医疗器械/材料一代生殖毒性试验方法。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验（GB/T16886.1一 2011,ISO10993-1:2009,IDT) GB/T16886.2医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求（GB/T16886.2一2011， ISO10993-2:2006,IDT) GB/T16886.3医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 (GB/T16886.3—2008,ISO10993-3:2003,IDT) GB/T16886.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品（GB/T16886.12- 2005,ISO10993-12:2002,IDT) 3术语和定义 GB/T16886.1、GB/T16886.3和GB/T16886.12界定的术语和定义适用于本文件。 4主要设备 实验室常用设备、生物显微镜、体视显微镜、游标卡尺、病理检查仪器。 试验原理 5 将不同组的试验动物给予特定剂量的试验样品。如器械预期应用于男性，为了得出该试验样品对 精子形成的副作用，雄性宜在生长期给予试验样品并至少包括一个完整的精子形成周期（小鼠大约 56d，大鼠大70d)。为了得出该试验样品对发情周期的副作用，亲代雌性给予试验样品时间宜至少 包括两个完整的发情周期，然后将动物合笼。合笼期间两种性别的动物都给予试验样品，在妊娠期和哺 乳期只给予雌性动物， 6实验动物 6.1总则 所有的动物试验应在经国家认可机构批准并符合实验室动物福利全部适用法规的实验室内进行 1 YY/T1292.3—2016 并且还应符合GB/T16886.2的要求。 6.2动物选择 6.2.1种属的选择 本部分推荐使用健康、性成熟大鼠或小鼠。如果使用了其他种属，宜进行适当的论证。不宜使用低 繁育力的种属。宜使用未经试验的健康动物并记录下实验动物的种属、品系、性别、体重和周龄。 6.2.2数量和性别 每一试验组和对照组宜包含足够数量的动物以得到大约20只左右的妊娠动物。对于导致不育的 物质，这种要求可能不适用。目的是得出足够数量的妊娠动物和子代，以确保对该物质影响亲代动物的 生育力、妊娠、行为和从怀孕到断乳期间影响F1代的哺乳、生长和发育的潜能进行有意义的评价。 6.2.3饲养条件 试验动物的饲养环境温度宜为20℃～26℃，相对湿度为40%～70%。当采用人工照明时，宜按照 12h照明和12h黑暗进行循环。动物可使用常规饲料饲养，不限制饮水。妊娠雌性宜单笼饲养并提供 舒适的垫料。 7样品制备 7.1* 根据GB/T16886.12的原则，制备试验样品。只要可能，医疗器械都应在“备用”状态下进行试验。 7.2对于储能医疗器械，应以动物全身接触为宜，使用剂量应为与人体生殖器官接触所预期剂量的 倍数。 8试验步骤 8.1 剂量水平的选择 8.1.1宜参考现有的毒理数据以及关于试验样品或相关物质的毒代动力学方面的所有信息来选择相 应的剂量范围以免造成过度的母体毒性反应。这些信息也可有助于确定剂量的频次。 8.1.2以最大耐受剂量或动物模型的生理限量作为动物接触的最大剂量，该剂量应为估计的人体最大 接触剂量（以质量或表面积每千克表示）的倍数。 注：与典型的化学物生殖和发育毒性试验不同，多数材料可能得不出明显的剂量-效应关系，对于这些材料，可以考 虑采用接触的最大剂量试验来判定是否存在毒性危害，但宜对试验所采用的剂量范围提供相应的支持性 数据。 8.1.3若认为试验样品可能对试验动物产生一代生殖毒性时，宜使用至少三个试验组和一个对照组。 如果使用介质辅助给予试验样品，对照组宜给予最高剂量的该介质。如果某一试验样品导致试验动物 饮食减少，可能需要考虑使用饲养对照组。除非受到该试验样品的理化特性或生物学作用的限制，否则 理想的最高剂量水平宜使亲代动物发生毒性反应但又不导致其死亡，中等剂量宜使试验样品产生最小 毒性作用，低剂量组不宜使亲代或子代产生任何可观察到的不良反应。给予途径宜尽可能与器械的预 期使用途径一致，需要时宜依据每一动物的体重确定给予剂量并依据体重的改变每周调整剂量。雌性 在妊娠期间，宜依据其每日体重或妊娠0d～5d的体重来确定给予剂量。 8.2动物处理 亲代雄性（5周龄～9周龄）宜在适应环境至少5d后每日给予试验样品。大鼠在合笼前持续给予 2 YY/T1292.3—2016 试验样品10周（小鼠为8周）。雄性宜在合笼结束时处死并检查，或继续给予试验样品直到可能的第二 次交配并在试验结束前某一时间处死动物。 对于亲代雌性动物，宜在适应环境至少5d后开始给予试验样品并在合笼前持续给予至少2周。 宜在3周的合笼期、妊娠期直至F1子代断奶期间持续给予试验样品。宜根据试验样品的已有信息（如 代谢或生物体内累积）考虑对给予试验样品的进程进行修改。 8.3动物交配 使用1：1（一只雄性配对一只雌性）或1：2（一只雄性配对两只雌性）的比例合笼。按1：1的比例 合宠，一只雌性宜与同一雄性合笼直至受孕或持续三周时间。每日早晨宜检查精子或阴栓，并将检查到 精子或阴栓的当天规定为妊娠的第0天。宜对没有配对成功的动物进行评价以确定导致不育的原因。 评价可能包括将其与其他已成功交配的雄性或雌性进行再交配的机会、生殖器官的镜检以及发情周期 或精子生成的检查。 9结果观察 9.1窝大小 在生殖力研究过程中，娠置到断奶期充许的窝大小尚未标准化。如果进行标准化规定，则建议以 下步骤：出生后第4天，可通过剔除多出生的幼崽来调整每窝的大小，使每窝尽量接近于4只雄性和 4只雌性。不要只剔除弱小的幼。当每窝中每一性别4只雄性或雌性幼崽无法达到时，达不到理想的 调整（例如，5只雄性和3只雌性）也