ICS11.040.40 YY C 35 中华人民共和国医药行业标准 YY/T1802—2021 增材制造医疗产品 3D打印钛合金植入物 金属离子析出评价方法 Additive manufacturing medical product-3D printing titanium alloy implant metalion precipitation evaluation method 2021-09-06发布 2022-09-01实施 国家药品监督管理局 发布 YY/T1802—2021 目 次 前言 1 范围 2 规范性引用文件 3 术语和定义 样品和试剂 4 仪器和设备 6 试验方法 容器验证 7 8 报告 附录A（资料性附录） 测试用多孔钛合金样品剖面示意图 附录B（资料性附录） 容器离子吸附性能考察方法 参考文献 中国标准出 YY/T1802—2021 前言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。 本标准由国家药品监督管理局提出。 本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会（SAC/TC110)归口。 本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、天津市医疗器械质量监督检验中心、四川大学（四川医 疗器械生物材料和制品检验中心）、北京爱康宜诚医疗器材有限公司、北京大学。 本标准主要起草人：王健、王彩梅、韩倩倩、杨昭鹏、袁瞰、李沅、邓翔、郑玉峰、周梦、王春仁、梁洁。 中国标准出版社 I YY/T1802—2021 增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物 金属离子析出评价方法 1范围 本标准规定了3D打印钛合金植人物金属离子析出量的体外测试方法。 本标准适用于3D打印多孔结构Ti-6AI-4V（TC4)植入物的金属离子析出的评价。 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T35351—2017增材制造术语 中华人民共和国药典（2020年版） 3术语和定义 GB/T35351—2017界定的以及下列术语和定义叉 （适用于本文件。 3.1 离子析出 ion precipitation 样品置于按照4.3配置的溶液史，在6.1规定的时间和条件下钛、铝、钒、铁四种元素离子的析出。 注：其他元素：锡、钼、铬、锰、锆、镍、铜、硅、亿参考GB/T3620.1一2016中3.2的规定按需测定，不作为必检元素。 4样品和试剂 4.1样品 选择测试的样品是经过完整处理的，可以代表最终3D打印产品的制备工艺以及结构，其中相同的 制备工艺包括相同的工艺类别、工艺参数、加工方向以及后处理等，相同的结构包括相同的孔隙结构、孔 隙率、精度以及表面质量等 测试样品的尺寸为直径20mm、高度为3mm的圆形片状结构，样品剖面结构示意图参见附录A 中图A.1。 测试样品与最终产品应具有相同的制造、后处理、清洗及灭菌过程。 4.2 2空白对照 设置空白对照组，即不含试验材料的浸提介质。在浸提期间，置于与试验材料同样的容器中并采用 同样的浸提条件。 4.3Hank's人工模拟体液 采用表1所列试剂配制pH为7.4的模拟生理溶液，各试剂均应为优级纯及以上级别，并应不含有 Ti、A1、V、Fe四种离子，配置后即时使用。 1 YY/T1802—2021 表1Hank's人工模拟体液组成 单位为克每升 NaCI CaCl2 KCI MgCl2·6H20MgS04·7H20 NaHCO Na2HPO。·12H2OKH2PO4 酚红 8.0 0.14 0.4 0.10 0.10 0.35 0.12 0.06 0.02 4.4 4稀硝酸 转移30mL硝酸（质量分数65%，优级纯及以上级别）至含有350mL纯化水的500mL烧杯中， 搅拌并冷却至室温。转移溶液至500mL容量瓶并用纯化水定容至体积，浓度为5%左右。 5仪器和设备 5.1恒温摇床 恒温摇床，能够在一定范围内校准温度，用于测试的溶液温度保持在（37士2）℃，转速保持在 (60±2)转/min。 5.2 2 pH计 准确至±0.05pH。 5.3 推荐仪器 电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS)或电感耦合等离子光谱仪（ICP-OES）。 注：因解决高盐样品的测试问题，涉及不同的技术路线，可根据各自设备供应商提供的解决方案进行试验。如有更 佳技术方案，可择优而选。 X 5.4容器 容器材料应避免吸附离子或者向溶液释放离子的可能性，应选择内壁光滑的适宜材料作为容器，非 金属容器（聚丙烯PP、聚四氟乙烯PFA等）可用于本测试方法。为移除容器所带痕量元素，容器需要在 稀硝酸（4.4)中浸泡预处理至少24h。酸清洗后，用纯化水冲洗容器并干燥。试验时，应将适当体积的 浸提介质转人具盖容器中，放人蒸汽压力灭菌锅中灭菌。在释放介质中最长接触时间内Ti、Al、V、Fe 四种元素的释放量应各自小于0.01mg/L。 6试验方法 6.1Hank's人工模拟体液为浸提介质的离子析出试验方法 将符合4.1要求的样品放置在符合5.4要求的容器中，容器中装有Hank's人工模拟体液的溶液， 随后在生理温度（37℃士2℃)范围内进行试验。在规定的时间间隔内（取样时间为T=0d、2d、5d、 10d、15d、20d、25d、30d、40d、50d、60d、70d、80d、90d。最长浸泡时间为90d,前30d可以±1d， 后60d可以2d），从容器中取出器械，并重复该过程。同等条件下，制备空白对照液。对所制备的离 子析出溶液及空白对照液取样（取出时可适当调整液体酸度，并定容，以利于测试）按照中华人民共和国 药典（2020年版)0411电感耦合等离子体原子发射光谱法或0412电感耦合等离子体质谱法进行离子含 量分析。 注1：实际测试时可采用逆向时间制备样品的方式，即从90d时间点开始制样，直至1d，最后一次取出进行测试， 2 YY/T1802—2021 以确保测试各个时间点的样品时，各个元素的检出限保持一致。 注2：采用电感耦合等离子体原子发射光谱法时，高分辨率设备可降低多种离子存在带来的谱线干扰 注3：取样时间点的设置，在首次研究时可采用上述方案，掌握产品释放离子释放规律后，可酌情降低取样时间点的 密度。 6.2样品编号 将每个符合4.1要求的样品分别置于实验容器中，每个时间点设置3个平行样，对样品进行编号。 6.3加入浸提介质 在超净工作台中精密称量样品质量，并置于容器（5.4)中按照式（1)加入对应体积的Hank's人工 模拟体液，密封。加入的液体体积按式（1)计算： V=MXN .(1) 式中： V—浸提介质体积，单位为毫升（mL）； M---测试样品质量，单位为克（g）； N——体积倍数。 注1：正式试验前，可进行样品与浸提介质适配预实验，以确定适宜的浸提介质加入体积，以至少可完全浸没样品 为准。 5 g。 X 注3：试验时并不对每个样品加人液体体积进行坚适配，可先行加入适配预实验确定体积的浸提介质后，进行灭 菌操作，而后在超净台中打开样品包装，将其直接浸入已灭菌的浸提介质中，立即密封。 6.4 恒温摇床振荡 将容器置于预热的恒温摇床束摇床转速设置为60转/min。 6.5 5取液及检测 分别在预先设定好的时间点，提取适量试验液，采用5.3推荐的仪器进行Ti、Al、V、Fe离子测定， 结果单位换算为微克每升。 注：进行金属离子析出试验时除测试Ti、A1、V、Fe四种离子外，GB/T3620.1一2016中规定的其他元素：锡、钼、铬、 锰、锆、镍、铜、硅、钇可作为杂质元素测定，不作为必检元素。 6.6 结果分析 结合第8章报告”的要求，进行结果分析。 7 容器验证 5.4和附录B给出了试验用容器本身离子析出和离子吸附情况的说明。 注：此验证宜在首次试验前完成，容器材料本身还可能吸附离子，可参见附录B对所选用容器自行考察，元素回收 率范围参见表B.1，经验证后符合要求的容器，可用作试验容器使用，对同材料容器不做反复验证。 8报告 报告应包含如下内容： 3