ICS 11.040.40 YY C 45 中华人民共和国医药行业标准 YY/T1598—2018 组织工程医疗器械产品 骨用于脊柱融合的外科植入物的 骨修复或再生评价试验指南 Tissue engineering medical device products- Bone: Standard guide for bone repairing or regenerative evaluation of implantforspinalfusion 2018-04-11发布 2019-05-01实施 国家药品监督管理局 发布 YY/T1598-2018 前言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。 本标准由国家药品监督管理局提出。 本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会 (SAC/TC110/SC3)归口。 本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、中国人民解放军总医院、北京奥精医药科技有限公司。 本标准主要起草人：陈亮、邵安良、王春仁、郭全义、仇志烨。 I YY/T1598—2018 组织工程医疗器械产品 骨用于脊柱融合的外科植入物的 骨修复或再生评价试验指南 1范围 本标准给出了用于脊柱融合的植入物临床应用前的体内骨修复或再生评价试验指南。 本标准适用于组织工程医疗器械产品用于脊柱融合的外科植人物。 注1：本标准所描述的模型将对材料在脊柱椎间及其周围环境中诱导和/或增强骨生长的能力进行严格的测试。 注2：尽管组织工程医疗器械产品临床上可能与内固定或外固定器械结合使用，然而本标准关注于动物模型选择的 适当性和对修复的评价，而未关注组合器械的问题。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单)适用于本文件。 GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验（GB/T16886.1- 2011,ISO10993-1:2009,IDT) 3术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 骨再生 boneregeneration 具有与正常骨组织相似结构与功能的组织的形成过程。 3.2 骨重建boneremodeling 一个终身发生的，旧骨被从骨骼中清除（称为骨吸收)，新骨被补充进来（称为骨生成)的过程。 注：这些过程伴随着骨生长过程和受损伤之后的重塑或替代。重建对应着功能上的需求和肌肉的附着。因此，骨 在需要的地方得到补充，而在不需要的地方被清除。 3.3 骨修复bonerepair 受损的骨或其替代物通过细胞增殖和新细胞外基质合成的愈合过程。 3.4 椎体间脊柱融合 interbodyspinefusion 一种通过在临近的脊椎骨间放置骨移植物，通常放置在椎间盘所占据的区域来获得脊柱融合的 方法。 1 YY/T1598—2018 3.5 后外侧脊柱融合posterolateralspinefusion 一种在脊柱后外侧横突和棘突之间的“沟槽”部位放置骨移植物，获得脊柱融合的方法。 注：后外侧脊柱融合也被称为后外侧沟槽脊柱融合。 3.6 存留时间residencetime 植人材料（合成的或天然的）从植人到在宿主组织中不能检测出的时间。 3.7 脊柱融合spinalfusion 脊柱制动术 用于使两个或更多椎体结合成一体的外科技术。 注：补充的骨组织（自体骨或者同种异体骨）通常与身体的天然成骨过程联合发挥作用。这一技术通过固定椎体的 技术来完成，其目的是消除椎体异常运动所导致的疼痛、神经症状等。脊柱融合通常在脊柱的腰部进行，也用 于治疗颈部和胸部的疾病。 4概述 4.1本标准旨在提供一系列体内模型，以帮助用于临床脊柱骨修复或再生的组织工程医疗器械产品的 临床前研究和开发。本标准不排斥其他合适的临床前评价方法。 4.2本标准包含对动物模型、手术考虑因素、组织处理以及组织样本定性和定量分析的说明。动物模 型使用一系列品种，包括大鼠、兔、犬、山羊、猪、绵羊和非人灵长类动物。观察指标包括基于X射线成 像、组织学、CT图像的体内评价，以及组织学分析和力学性能测试等修复结果的体外评价。 4.3动物模型的结果不能完全预测人体使用的结果。因此，还应当就应用于人体的潜在适用性进行谨 慎解读。 5动物模型 5.1概述 本部分说明了确定合适动物模型和融合部位时宜考虑的因素。 5.2缺损的考虑因素 5.2.1人体脊柱损伤的发生率较高，脊柱融合术用于稳定脊柱，缓解与骨性狭窄有关的神经损害，或治 疗退行性椎间盘疾病。建立动物脊柱损伤模型，可以用来评价脊柱骨的修复和/或再生。 5.2.2可以通过手术方法在椎间和脊柱后外侧位置造成脊柱损伤不稳的模型。 5.2.3动物大小和体重、解剖特点与行走步态等因素可影响脊柱损伤部位动力学、活动范围和机械受 力，这些因素在动物种属间存在显著差异。这些因素影响骨骼的构架和结构，对于骨损伤或骨病变的结 果起到重要作用。因此，宜详细考虑适合组织工程医疗器械产品研究阶段的动物模型。动物模型选择 及其结果相关性的说明可参见附录A表A.1。 5.2.4研究表明，机械载荷会影响骨修复。间歇性的液体静压力和承重应力在调控骨的发育和维持， 以及骨的退行性病变方面起到重要作用。机械载荷的大小和持续时间对植入物和周围正常骨的影响随 解韵学部位的不同而变化。 5.2.5建议选择合适的动物和具有足够大尺寸的解剖学位置，以充分研究并优化构想、设计、尺寸，以 及用于人类手术的配套器械，尤其是在开发的后期， 5.2.6椎间手术通常要求采用某种固定方法，典型的是使用一些具有承重能力的椎间植人物。因为受 2 YY/T1598—2018 已存在的、能够提供支撑的脊柱椎间融合装置以及合适的固定器械的尺寸限制，如脊柱棒、板和/或螺 钉，大动物对于研究椎间位置的修复效果可能更加合适。 5.2.7椎弓根钉棒结构的使用在文献中差别很大，该差别取决于多种因素，包括手术造成脊柱不稳定 的程度、研究者所希望模拟人临床状况的相似程度。由于在动物模型中通常无需固定，因此，就大动物 模型结果对人类的预测性而言，宜考虑到植人物设计差别这一因素。 5.2.8对于器械而言，无论使用椎间融合器械还是椎弓根螺钉棒系统，都各有利弊。优点在于手术操 作更加近似于模拟人的临床手术；缺点在于研究成本、动物处置以及手术时间的增加。器械的使用必须 在所期望的研究结果和特定动物模型的缺损愈合率(可与人缺损愈合率比较)之间取得平衡。 5.2.9每项研究宜纳人对照组，被广泛接受的标准处置方法和材料可以作为对照，通常以自体移植物 作为阳性对照，或以假手术作为阴性对照，以确认动物模型结果具有可接受的一致性反应。同种异体移 植物也可以作为动物实验中使用的一种选择，其中供体的材料是来自于基因上的同一种属，例如纯合子 裸大鼠（rnu/rnu)。如果测试的产品是由不同组分（例如，细胞和基质）组合而成的，在可能或适当的情 况下，宜增加设置单独组分的对照组进行测试。如果一旦该模型数据翔实并被认为是“通过验证的”，就 可以考虑使用历史数据（来源于发表的文献或使用完全相同的“通过验证的”模型进行的实验室研究)来 验证研究中，设置同期对照组是很有必要的。 5.2.10为了筛选材料，最好采用小型动物（大鼠、兔），因为相对成本较低，且有相当数量的文献支持后 外侧脊柱骨融合评价中使用它们。 5.2.11因为受用于支撑的脊柱椎间融合器以及合适的固定器械的尺寸限制，如脊柱棒、板和/或螺钉， 大动物对于研究椎间位置的修复效果可能更加合适。 5.2.12在一些组织工程医疗器械产品中，某些组分的效应取决于特定的剂量范围。在动物模型中，这 类组分的剂量范围宜适合于该动物模型使用。一般而言，较大的动物需按适当比例调节所需组分的剂 量。非人灵长类动物可能是以剂量为研究目标的，适于选择人类临床剂量范围的动物模型。 5.2.13无论如何，所有动物模型都有其固有的局限性，在可能的情况下宜了解这些局限性。不足可能 包括多种因素，如骨愈合的速度比在人体上观察到的更快，所以只能植人相对少量的材料；这些模型没 有反应人体可能存在的病理因素（年龄、骨质疏松、软组织损伤等)或者有害的系统性因素（类固醇、营养 不良、吸烟等）。同时，也要考虑四肢动物与双足人类的不同载荷环境。对于一些新的使用方法和/或新 材料而言，人体临床数据仍然是必不可少的。 5.3处置 5.3.1将植人物置于跳跃和奔跑所导致的极端或多变的机械力下，会导致观察指标的变化性增加。 5.3.2对使用固定器械和无固定器械的模型，宜充分考虑结果的潜在差别。 5.4染色体性别 的动物。对于一些研究而言，可能会使用年长或切除卵巢的雌性动物（尤其是大鼠)来模拟骨质疏松的 情形。 5.4.2建议一组实验动物具有相同染色体性别，并予以报告。研究人员要意识可能的性别差异，采取 具有合适统计效力的试验设计。 5.5年龄 5.5.1在生长过程中，骨骼在新陈代谢和重塑时一直发生着动态的变化。由于这些生理过程对组织修 复的影响，应使用骨骼发育成熟的动物。实验动物骨生长面已经融合。不同动物种属之间的骨骼成 3 YY/T1598—2018 熟度不同，必要时可以通过影像学进行确定。 5.5.2年长的动物骨质缺乏的可能性较大，修复骨缺损的能力下降。如果对于预期的评价而言，特定 条件被认为是重要的，那么应使用适当的动物模型。 5.5.3间充质干细胞池，生长因子响应性和细胞的新陈代谢活性通常随着