ICS_11.040.40 YY C 45 中华人民共和国医药行业标准 YY/T1576—2017 组织工程医疗器械产品 可吸收生物材料植入试验 Tissue engineering medical device products-Standard practice for implantation assessment of absorbable/resorbable biomaterials 2017-08-18发布 2018-09-01实施 国家食品药品监督管理总局 发布 YY/T1576—2017 目 次 前言 1 范围 规范性引用文件 2 3 概要 4 意义和用途 5 实验动物和部位 6 植人样品 植人步骤 8 组织学评价 9 报告 附录A（资料性附录） 说明 参考文献· YY/T1576—2017 前 言 本标准按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。 本标准由国家食品药品监督管理总局提出。 本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会 归口。 本标准起草单位：中国食品药品检定研究院。 本标准主要起草人：陈亮、王召旭、邵安良、章娜、王春仁。 1 YY/T1576—2017 组织工程医疗器械产品 可吸收生物材料植入试验 1范围 本标准规定了评价可吸收生物材料组织反应的植入试验方案。本标准仅适用于临床预期使用中， 在骨或软组织内存留时间大于30天而小于3年的可吸收生物材料。 注：对于较短时间内吸收的生物材料可依据其他指定了植人时间的标准。而对于降解缓慢，3年以上才被吸收的生 物材料，宜存细考虑本标准的适用性。降解材料引起的组织反应预计会不同于非降解吸收材料。在多数情况 下，生物材料降解过程中可以观察到慢性炎症反应，但局部的组织学将在材料降解吸收后恢复或修复。因此， 通常等同于“生物相容”的最低程度组织反应需要更长的植人时间。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T16886.6一2015医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验（ISO10993-6： 2007,IDT) GB/T16886.11一2011医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验（IS010993-11：2006， IDT) 3概要 推荐优先选择小鼠、大鼠、仓鼠或家兔等小型实验动物，在严格无菌条件下，将被评价材料制成的最 终样品植入其最相关的组织解剖部位。 基于特定研究的特殊考虑时，可以选择使用狗、山羊或绵羊等较大的实验动物。对实验动物种属的 选择也宜考虑其在类似医疗器械/生物材料的生物学评价历史数据的可获得性，以有助于所得数据的分 析和比较。 所有动物试验应在经国家批准的机构按相应的管理规定开展。 4意义和用途 4.1本标准作为筛选试验指南，用于评价植入人体并预期在30天以上、3年内降解吸收的生物材料的 局部组织反应。对本标准的说明可参见附录A。 4.2用于评价非吸收生物材料植入后局部反应的试验应按GB/T16886.6一2015的要求进行。本部分 中的试验方案与上述标准规定的用于非吸收生物材料的试验方案相似，但分析宿主反应时宜考虑生物 材料的降解性和降解产物对局部组织的炎性反应以及植人部位修复过程的影响。 4.3进行试验的生物材料宜采用预期使用的最终成品形式，包括灭菌处理。材料/生物体的比例要与 器械的临床使用情况相关。材料表面积或质量与动物体重的比例推荐是临床使用比例的1倍、10倍、 50倍。 1 YY/T1576—2017 4.4在医疗器械中设计为原位聚合的材料宜以原位聚合的方式植入。不推荐单一前体成分的测试。 5实验动物和部位 5.1选择实验动物要考虑动物的寿命和植人周期的长短。推荐优先选择小型实验动物。记录动物的 种属、性别、年龄和来源。如果使用大型动物，要提供使用依据，记录动物的来源、种属/品系、体重、年龄 （已知或近似）、健康状况和运输情况。应遵守动物的使用和饲养规定。 5.2植入位点的数量应依据植人物的尺寸和实验动物而定。植人物间的距离应充分，以能方便地制备 每个植入物的组织块，并使植入物的组织反应不会发生重叠或干扰。植入物在肌肉等软组织内可以左 右对称放置。在骨组织内两侧植人时要仔细考虑并合理判断。小鼠、大鼠、仓鼠和其他类似大小啮齿动 物一般每侧植人物的数量不要超过1个。较大的实验动物，包括免子，每侧可最多植人5个植人物。当 植人物由颗粒、丸粒等组成时，每一份植入物视为一个植人位点。 5.3在大型实验动物研究开展前，建议在啮齿类动物进行预实验以测定材料的预期降解速率和降解产 物的分布和代谢。可行时，可对材料进行放射性标记，通过追踪放射能损失来对材料的降解进行初始预 测；但是放射性标本不能用于生物相容性试验。其他追踪材料降解的方法也是可以应用的。要确定产 物的代谢和排泄靶器官。推荐在开始植人试验前，进行材料浸提液的急性全身毒性试验；急性全身毒性 试验应按GB/T16886.11一2011的要求进行。 6植入样品 6.1植入样品可由试验材料的最终成品按动物试验的特定规格制备。如4.3的规定，材料/宿主的比 例可参考人体的最终使用情况，可行时推荐采用1倍、10倍和50倍的材料/体重比。可以使用相应规 格的植入样品，如圆柱形、片状、无定形凝胶和可聚合液体等。 6.2本部分试验方案中不必使用阳性和阴性对照。然而，试验材料植入时应伴有植人标记，或其他永 久标记方法，如模板来标记植入部位，以在不同的植入时间辨认植人部位。应采用假手术部位或假手术 动物。 6.3材料应处于最终成品状态和按最终使用的要求灭菌。植入时应采用与预期最终使用相似的方式 处理，例如使用特殊的镊子、特殊的套管或针、特殊的注射器等。 6.4应详尽地描述试验材料以利于制定合适的植人试验方案。要描述材料的吸收、分布、代谢和排泄 以及降解产物。应包括但不限于下列信息： 预期的降解方式，例如水解、酶解、吞噬作用等； —·预期的非吸收性降解产物，如合成物的纤维、颗粒等； 预期的降解速率， 一一对于每一个时间点，至少应使用6只啮齿类动物，植人位点不少于12个。对于大型实验动物， 每一时间点至少应使用4只动物。推荐在初始方案中适量增加实验动物的数量以备生物材料 降解速率的非预期变化。 7植入步骤 7.1植入 7.1.1无菌条件下将样品植入麻醉动物。可能时，使用套管针植人样品以避免切开。如果需要切开， 宜将样品植人在离切口尽量远的部位。以合适的缝线材料关闭切口。 2 YY/T1576-2017 7.1.2试验方案中应包括采用相同植入程序但不植人材料的假手术部位或假手术动物。如果动物作 为全身毒性试验的一部分，那么假手术对照须是单独的动物。 7.1.3植人部位应进行标记，标记方式要适于在设定的降解时间段辨认植入部位。推荐使用永久的皮 肤标记和模板来标记样品植入部位和假手术部位。不透射线的标本可以经由一系列放射性照片来确定 植入部位。也可采用植人非吸收性标记材料，如附着于标本的或包埋在凝胶或液体中的单丝非吸收性 缝线。如果植入的标记材料和样品一同使用，那么在假手术部位也应有此标记材料。植入样品部位和 假手术部位应进行标记。 7.1.4应按现行动物保护要求在标准的饲养场所饲养动物。每一动物宜有辨认标记。 7.2术后护理 7.2.1动物的术后护理应在经过批准的设施内，按照国家和地方的实验动物护理和使用管理的规定 进行。 7.2.2在特定的时间段内认真观察每一实验动物，并记录发现的任何临床异常。 7.2.3如果植人部位发生感染或意外损伤，记录此信息并按7.3和8.1的规定处理植入部位和组织器 官，但在对其他实验动物结果的最终分析中不能使用此数据。如果愿意，可以增加替代动物。 7.2.4如果实验动物在规定的处理时间前死亡，记录此信息并按7.3和8.1的规定处理植人部位和组 织器官，但在对其他实验动物结果的最终分析中不能使用此数据。如果死亡与麻醉相关，可以选择增加 替代动物。 7.3人道方式处死和植入物的获取 7.3.1应按照政府法规对特定动物种属推荐的方法进行人道方式处死。取样时间点应基于材料预期 的降解速率。应在材料降解过程中的不同时间点取样评价局部的组织反应，包括： 一无降解或最低限度降解：推荐在植入后1周～12周进行评价； 一发生降解：材料降解过程中，预期的初始取样时间点应是植人材料有50%的质量损失或50% 的降解产物释放时； 完全降解或达到稳定状态，组织修复：取样时间点应包括质量损失预期达100%的时间，以及 预期完全愈合且组织学恢复正常时。 可以在试验研究过程中确定取样时间，如果在设定的时间内植入材料的质量损失未达到预期值，例 如50%的质量损失没有在预期的时间点发生，就应重新估计50%质量损失的时间，并在新的时间点对 动物进行人道方式处死后取材。宜延长时间周期来解决植人材料实际降解比预期降解更缓慢的情况， 并增加取样时间点，6.4中推荐的增加的实验动物可以用于此时增加的时间点的取样。 注；植人物降解的时间周期随材料化学组成和植入物的尺寸而变化。因此，用于检测组织反应的植人时间将与吸 收速率有关。本标准不推荐单一的人时间。 7.3.2处死时，记录植入部位皮肤的外观，然后小心暴露最初的植人区域。植人时使用的模板和皮肤 标记有助于这一操作。如果使用了标记缝线，应记录标记缝线的部位。记录材料最初植人部位所在区 域组织的颜色和连续性。宜考虑使用大体病理照相