ICS_11.040.40 YY C 45 exLol+找划 中华人民共和国医药行业标准 YY/T1435—2016 组织工程医疗器械产品 水凝胶表征指南 Tissue engineering medical device products- Standard guide for characterization of hydrogels 2016-07-29发布 2017-06-01实施 国家食品药品监督管理总局 发布 YY/T1435—2016 目 次 前言 引言 1 范围 2 规范性引用文件 3 术语和定义 水凝胶表征的重要因素 4 5 生物学特性 动力学 物理与化学特性及稳定性 7 8 物质传递 6 评价试验选择 参考文献· YY/T1435—2016 前言 本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任 本标准由国家食品药品监督管理总局提出。 本标准由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会 （SAC/TC110/SC3）归口。 本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、关节动力安达（天津）生物技术科技有限公司。 本标准主要起草人：陈亮、朱建民、方玉、刘丽、孙雪莲、王春仁。 I YY/T1435—2016 引言 水凝胶是在水中溶胀，并且可在高分子空隙中保留水分的网状聚合物。由于分子间存在交联，水凝 胶在溶胀后仍能保持固态的稳定结构。组织工程中应用的水凝胶材料可以来源于天然聚合物（例如藻 酸盐、壳聚糖及胶原）、合成聚合物［例如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA)]或二者混合（例如PVA与 壳聚糖或明胶）。临床应用中，添加或未添加药物和/或生物制剂的水凝胶可以被注射或植人体内 水凝胶在组织工程中主要用作基质替代物、药物和/或制剂的运输载体以及构成细胞培养的环境 在应用过程中，水凝胶的使用效果取决于其一系列能力：允许溶解的气体、营养及生物活性物质渗透的 能力；维持细胞生长与迁移的能力；降解能力；以合适的速率释放药物和/或生物制剂的能力；以及保持 其形状的能力。因此对用于组织工程的水凝胶，有必要给出适用的表征方法。 Ⅱ YY/T1435—2016 组织工程医疗器械产品 水凝胶表征指南 1范围 本标准给出了用于表征组织工程医疗器械产品中水凝胶的生物学特性、形成动力学、物理与化学特 性及稳定性，以及物质传递等特性的方法指南。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T16886.1 医疗器械生物学评价 个第1部分：风险管理过程中的评价与试验 (GB/T16886.12011,ISO10993-1:2009,IDT) GB/T16886.19 医疗器械生物学评价第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征 (GB/T16886.19—2011,ISO/TS10993-19:2006,IDT) YY/T0606.5 组织工程医疗产品 第5部分：基质及支架的性能和测试 YY/T0606.7 组织工程医疗产品 第7部分：壳聚糖 YY/T0606.8 组织工程医疗产品 第8部分：海藻酸钠 YY/T0606.9 组织工程医疗产品 第9部分：透明质酸钠 YY/T0771.1 动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用（YY/T0771.1一2009，ISO22442-1： 2007,IDT) 中华人民共和国药典（2010年版） 3术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 3.1 水凝胶 hydrogel 由聚合物链形成的，在高分子间空隙保留水分的具有三维网状结构的凝胶。 3.2 生物相容性 biocompatibility 生物材料在特定应用中引起机体适当反应的能力。 ［ISO/TR15499：2012，定义3.1] 注：在材料科学名词审定委员会的定义中，“生物相容性”是在某一应用过程中，材料与宿主相互作用的能力，是生 物材料区别于其他高技术材料的最重要的特征。包括血液相容性和组织相容性等。“生物相容性材料”是生理 环境下或生物体中，不引起任何不良宿主反应（材料引起的生物体反应）的材料。 3.3 外源因子 adventitious agents 存在于接种物、细胞基质及（或）生产制品所用的原材料及制品中的污染物，包括细菌、真菌、支原体 1 YY/T1435—2016 和外源性病毒。 注：出自中华人民共和国药典（2010年版）。 3.4 力学性能 mechanicalproperties 材料在力的作用下所显示的与弹性和非弹性反应相关或涉及应力-应变关系的性能。 3.5 电导率 conductivity 表示物质（对于水凝胶，主要是水和溶解的离子）导电的性能 注：电阻率的倒数为电导率。电导率可通过电导仪测量，在国际单位制中，电导率的单位为西门子每米(S/m)。 4水凝胶表征的重要因素 4.1通用要求 组织工程中 水凝胶可在添加（例如用作药物输送载体或用于细胞包埋）或不添加（例如组织支架或 屏障)药物、生物制剂或二者兼有的情况下使用。对水凝胶的表征宜考虑其组成以及应用，常见的通用 要求包括： a) 水凝胶是生物相容的 b) 水凝胶的力学性能 需待个项期的 用需求； c) 水凝胶能够溶胀并 定的速率降解以 福满足领期临床 用的要求 水凝胶具有良好的 ，以促 洗吸保持细跑 力、运输养及废物、释放药物等； d) 可渗透 包埋有药物、生物制剂包含细胞时 水凝胶不能 与其发 而对其功能产生不利影响； e) f) 在临床应用中便于 渝 4.2起始材料 水凝胶起始聚合物成分可影响水凝胶的最终任能，因需要对其进行表征，尤其是本身具有多样性 的天然聚合物 起始生物材料表征 YY/T0606.8YY/T0606.9、 ASTMF2212 的要求进行。有 在制备用于组织工程的水凝胶时，宜考虑并适当评价不同的助剂浓度以及 生产条件（例如pH温度、离子强度）对水凝胶最终性质的影响。 4.3交联 水凝胶交联的程度是影响其物理性质与性能的一个重要参数。 最整形成的水凝胶中，实际交联程 成胶后浸出物的比例来反映水凝胶交联程度，并可同时提供潜在的有害浸出物的信息。 4.4灭菌 灭菌过程可对水凝胶或其他活性与非活性添加物质（例如药物、赋形剂等）的性质产生影响。这些 都宜在分析表征数据时加以考虑。在某种类别的水凝胶不适用灭菌时，应在无菌条件下生产水凝胶，并 考虑增加控制措施。 4.5 模拟模型 可利用合适的体外模型，评估水凝胶在体内的反应。这类模型中宜考虑的因素包括：组织特异的机 械负荷、组织特异的代谢活性、组织特异的pH值、植人部位/条件的相关化学性质、温度、氧含量以及组 织特异性的细胞类型。 2 YY/T1435—2016 注：对离子交换敏感的离子化交联水凝胶（Ca+交联藻酸盐）的测试，宜在与应用或植入时相似的生理环境介质中 完成。这种介质宜根据生理条件下电解质含量、渗透压以及例如二价阳离子传递能力的相应化学条件进行选 择。对于温度敏感型水凝胶，凝胶化温度是评估体内性能的重要参数，因此检测宜在37℃下进行。对于植人 组织液与脂肪组织等位置的凝胶，宜考虑生理条件电解质的相对平衡，且检测宜在血清中或至少在有蛋白质与 脂质等存在的情况下进行。 4.6稳定性 宜考虑水凝胶在储存与运输过程中的稳定性。根据需要，可将水凝胶储存在温度和PH值可调控 的环境中。 4.7表征因素举例 为充分评估候选水凝胶是否适合应用于组织工程，宜考虑表1给出的关键因素。每种因素都可以 通过对水凝胶的下述不同性能进行测量而得到评价。 表1水凝胶表征中宜考虑的关键因素 特性 关键因素 生物学特性 生物相容性、外源因子 动力学特性 凝胶化时间、溶胀速率、基质降解 物理与化学特性及稳定性 环境稳定性、力学性能、细胞包埋 物质传递 细胞迁移、营养与废物的传递、生物活性物质的释放速率 5生物学特性 5.1生物相容性 应评价水凝胶产品的生物相容性。评价试验应根据GB/T16886.1的要求制定专门针对水凝胶的 检测方案。 5.2外源因子 对于含有天然聚合物成分和生物制品的水凝胶，应对外源因子安全性进行评估。对于细菌、真菌、 支原体、病毒微生物，以及细菌内毒素检测应按中华人民共和国药典（2010年版）的要求进行。对动物 源性材料的风险管理应符合YY/T0771.1的要求。通过严格执行现行的产品生产质量管理规范，可最 大限度的降低对产品安全性的潜在损害。 6动力学 6.1概述 水凝胶动力学涵盖了水凝胶的形成过程、水凝胶向使用部位的输送以及水凝胶的降解与活性物质 的释放。水凝胶动力学评估包括但不限于测定水凝胶的凝胶化时间、溶胀与降解速率以及生物活性物 质的释放速率。 6.2凝胶化时间 6.2.1水凝胶的凝胶化时间对设计为原位凝聚的凝胶体系尤其具有重要的意义。水凝胶凝胶化时间 3