ICS11.080.01 YY C 47 中华人民共和国医药行业标准 YY/T0567.3-—2011/IS013408-3:2006 医疗保健产品的无菌加工 第3部分：冻干法 Aseptic processing of health care products- Part3:Lyophilization （ISO13408-3:2006,IDT) 2013-06-01实施 2011-12-31发布 国家食品药品监督管理局 发布 YY/T0567.3—2011/ISO13408-3:2006 YY/T0567《医疗保健产品的无菌加工》分为以下几部分： 第1部分：通用要求； 第2部分：过滤； 第3部分：冻干法； 第4部分：在线清洗技术； 一第5部分：在线灭菌； 第6部分：隔离器系统。 本部分为YY/T0567的第3部分。 本部分按照GB/T1.1一2009给出的规则起草。 本部分使用翻译法等同采用IS013408-3：2006《医疗保健产品的无菌处理 第3部分：冻千法》，与 ISO13408-3：2006相比，主要编辑性修改如下： 对于本部分中引用的其他国际标准，若已转化为我国标准，本部分将引用的国际标准号替换为 相应的国家标准号，并在第2章中注明一致性程度。 本部分由国家食品药品监督管理局提出。 本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会归口。 本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会负责解释。 本部分起草单位：国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心、山东新华医疗器械股 份有限公司。 本部分主要起草人：黄敏菊、郑燕、颜林、黄鸿新、王立山。 YY/T0567.3-2011/IS013408-3:2006 YY/T0567的本部分论述了冻干这一用于去除含水系统和不含水溶媒中的溶剂，从而获得产品或 材料的稳定性的物理化学干燥过程。冻干涉及冷冻含水系统以及去除溶剂，首先通过升华（初级干燥） 然后通过解吸附（次级干燥），从而达到不再支持化学变性或生物活性的水平。一般认为经过这个过程 处理的产品既能保持其生物或其他活性，同时又能快速分散和溶解。由于这通常是无菌过程中的最后 步骤，对产品的安全性、质量、特性、效能和纯度有直接影响，因此冻干是一个关键的加工工序。 如果已完成冻干的产品要求是无菌的，则所需干燥的含水系统应当已经经过灭菌处理。因此，需要 将所有会影响产品或材料无菌的活动视为灭菌产品或材料的无菌加工的延伸。一般来说，确保产品或 备相关的特别考虑是在冻干箱内保护产品或材料不受微生物污染。 YY/T0567.3—2011/ISO13408-3:2006 医疗保健产品的无菌加工 第3部分：冻于法 1范围 YY/T0567的本部分规定了用于冻干作为无菌加工过程进行控制和确认的设备、过程、规程和程 序的专用要求和指南。本部分不对冻干过程的物理/化学目的作论述。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T19001质量管理体系要求（GB/T19001--2008，ISO9001:2008，IDT） YY/T0567.1E 医疗产品的无菌加工 第1部分：通用要求（YY/T0567.1一2005，ISO13408-1： 1998,IDT) YY/T0567.4医疗保健产品的无菌加工 第4部分：在线清洗技术（YY/T0567.4一2011， ISO13408-4:2005IDT) YY/T0567.5E 医疗保健产品的无菌加工 第5部分：在线灭菌（YY/T0567.5—2011， ISO13408-5:2006,IDT) 3术语和定义 YY/T0567.1中界定的以及下列术语和定义适用于本文件。 3.1 冻干lyophilization 通过升华和解吸附去除含水和非含水系统溶剂的物理-化学干燥过程。 3.2 泄漏试验 leaktest 在可重复的试验条件下进行的能够提供可量化泄漏率的物理试验。 4质量体系要素 4.1总则 4.1.1YY/T0567.1的要求适用。 4.1.2应制定并实施冻干机的开发、确认、常规监测、控制和维护阶段的文件化程序。 4.1.3 应由指定人员对本部分所要求的文件进行审核和批准。 4.1.4 应保存开发、确认、常规控制和监测的记录以作为符合本部分要求的证据。 4.2 管理职责 4.2.1 应规定实施和执行本部分所述程序的职责和权限。 1 YY/T0567.3—2011/IS013408-3:2006 4.2.2若本部分的要求由具有独立质量管理体系的组织承担，应规定各方的职责和权限。 4.3设计控制 应按照文件化的计划进行冻干机的设计。应在规定的阶段中，计划、实施设计审核并形成文件。用 于控制和/或监测的软件应与质量体系的要求保持一致，质量体系应提供文件证据证明软件符合设计 规定。 4.4测量工具和/或测量系统 4.4.1应为所有测量仪器和/或测量系统的校准制定文件化系统。 4.4.2应制定所有不合格的测量工具和/或测量系统的控制程序及纠正措施。 5产品定义 5.1应定义要进行冻干的产品并形成文件。产品的规范应包括但不限于： a）若适用，化学、物理和药物学属性； b）器及闭合装置。 5.2产品经过特定的冻干过程后，应证明产品符合相关的安全、质量和性能的要求。 6过程定义 6.1冻干过程的规范应形成文件。 6.2应建立适用于特定产品的冻于过程。应进行过程开发以决定关键过程参数。 6.3应建立并记录过程参数及其公差，应包括但不限于： a) 温度和压力的范围； b）冷冻速率； e) 处于指定温度和压力的时间。 6.4在所有过程中，应对所达到的条件进行监测、保持在规定的公差内并加以记录。 6.5 当在冻干过程之前要求调节产品时，应将其作为冻干过程的一部分加以规定并形成文件。 6.6应对下列冻干过程的阶段进行评估以决定适宜的最大保持或等待时间： a) 在灌装开始和冻干周期开始之间的阶段； b) 冻干周期结束和卸载开始（在打开冻干机箱前、瓶塞末进入设备内的产品容器中时）之间的 阶段； c) 冻干机灭菌和冻千周期开始之间的阶段； d）灭菌和使用器皿（如：盘、袋子、放置装置、镊子等）之间的阶段。 6.7 在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）过程的规范应形成文件。YY0567.4和YY0567.5标准适用。 7用户要求 7.1总则 7.1.1相关文件应清晰准确地规定所要求的设备功能和性能，但不考虑关于功能如何设计或实施。这 些文件应由用户进行复核和批准。 7.1.2应在设计冻干机前开发产品/过程的应用。应规定过程条件/参数及其公差，从而通过使用冻干 机及辅助设备能生产出可靠和安全的产品。 2 YY/T0567.32011/IS013408-3:2006 7.2设备特性 7.2.1应建立设备的设计规范并形成文件，使得要求的过程在定义的公差范围内。 7.2.2应设计、建造和定位设备以利于无菌加工、清洗、灭菌和冻干。对于在线清洗和在线灭菌， YY/T0567.4和YY/T0567.5标准适用。 7.2.3设计应注重例如前加工步骤到装载和卸载的内表面和周围环境，并特别关注设备、人员和关键 加工区。 7.2.4冻干机的设计应可对冻干舱和冷凝器进行有效的清洁和灭菌。 7.2.5应将冻干过程要求的垫板、吊杆、压板、搁板、托盆等作为过程的一部分加以规定并形成文件。 注：基于温度均一性和机械压力分布（如带瓶塞小瓶的加盖过程中）的理由以及冷热媒的保存，平搁板适合与产品 接触。 7.2.6 应规定空气泄漏至冻干机中的最大允许量。 7.2.7 如果允许压缩空气、氮气或其他气体进入冻干机，其纯度和充许进入率不得损害产品的完整性。 7.2.8 关键加工区内的设备控制应降到最低。 7.2.9 应建立对设备及其部件安装位置的要求并形成文件，包括但不限于： a) 冻干机及其安装区域所要求的服务； b) 传送至冻干机以及从冻干机传送出来的公用设施的部分的构造材料。 7.3产品处理 7.3.1冻干机的传送和冻干机的装载 7.3.1.1 应对冻干机装载（包括冻干舱内装载形式）加以规定并形成程序化文件。 7.3.1.2 应在关键加工区内进行冻干机的传送和灌装产品、器皿或其他设备装载到冻干机内。当辅助 设备或容器用于传送，所保持的经确认的条件应与关键加工区等同。 7.3.1.3由传送装置和有未密封容器暴露的装载区的通风形成的气流模式应维持在关键加工区的 条件。 7.3.1.4应按要求对送到冻干机和冻干机装载使用的可能污染产品的器血进行灭菌。 7.3.2冻干机的卸载 7.3.2.1应制定冻干机卸载的程序并形成文件。 注：通常在卸载前、在冻于机舱内塞上瓶塞。 7.3.2.2打开冻干机舱之前未完全塞上瓶塞时，从冻干机中取出的产品应在关键加工区内完成接下来 的处理。 7.3.2.3应按要求对冻干机卸载过程和传送过程中使用的器血进行消毒或灭菌。 7.4微生物和微粒的环境监测 产品传送和冻干过程中，应规定微生物和环境微粒监测的程序，并形成文件。 7.5清洗和灭菌 7.5.1在线清洗（CIP） 按YY/T0567.4进行在线清洗。 7.5.2手工清洗 7.5.2.1 应制定清洗过程，清洗过程应能确认以提供足够的挑战代表设备在日常操作和清洗中会经受 3 YY/T0567.3—2011/IS013408-3:2006 的最恶劣条件。 7.5.2.2过程应足以防止产品或材料在冻千过程中的化学和微粒污染，应足以去除会形成灭菌剂和设 备表面之间屏障的残留成分。 注：自动化过