! 7 ,     江苏省市场监督管理局 发　布 中 国 标 准 出 版 社 出　版化学药品上市后变更质量对比规范 Specification of quality comparison for post⁃approval changes of chemical drugs 2024 -03-25 发布 2024 -04-25 实施CCS C 00 DB32/T 4718 —2024ICS 11.020DB32/T 4718 —2024 前言…………………………………………………………………………………………………………… Ⅲ 引言…………………………………………………………………………………………………………… Ⅳ 1 范围………………………………………………………………………………………………………… 1 2 规范性引用文件 …………………………………………………………………………………………… 1 3 术语和定义 ………………………………………………………………………………………………… 1 4 基本要求 …………………………………………………………………………………………………… 2 5 溶出曲线对比 ……………………………………………………………………………………………… 2 6 杂质谱对比 ………………………………………………………………………………………………… 4 7 关键理化指标对比 ………………………………………………………………………………………… 5 参考文献 ………………………………………………………………………………………………………… 7目　 次 ⅠDB32/T 4718 —2024 前 言 本文件按照 GB/T 1.1—2020《标准化工作导则　第 1部分：标准化文件的结构和起草规则 》的规定 起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利 。本文件的发布机构不承担识别专利的责任 。 本文件由江苏省药品监督管理局提出并归口 。 本文件起草单位 ：江苏省药品监督管理局审评中心 、江苏省食品药品监督检验研究院 。 本文件主要起草人 ：孙骏、陈民辉、杨立伟、严菲、崔小红、黄朝瑜、华苏、潘文、周乐、于艪。 ⅢDB32/T 4718 —2024 引 言 2021年1月，国家药品监督管理局正式发布 《药品上市后变更管理办法 （试行） 》 ，该办法鼓励持有人 运用新生产技术 、新方法、新设备、新科技成果 ，不断改进和优化生产工艺 ，持续提高药品质量 ，提升药品 安全性、有效性和质量可控性 。同时要求 ：药品上市后变更不应对药品的安全性 、有效性和质量可控性产 生不良影响 。2021年2月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了 《已上市化学药品药学变更研究技 术指导原则 （试行） 》 ，该原则强调化学药品上市后变更原料药生产工艺 、变更制剂所用原料药的供应商 、 变更制剂中的辅料 、变更制剂生产工艺 、变更生产批量 、增加规格 、变更生产场地等七种情形 ，如涉及部分 微小变更 、中等及以上变更情形的应进行变更前后的质量对比研究 ，并明确重点比较变更前后样品的溶 出曲线、杂质谱、关键理化指标等 ，且应符合相关指导原则的要求 。 国家药品监督管理局药品审评中心已经制定了 《化学药物杂质研究技术指导原则 》 《普通口服固体制 剂溶出曲线测定与比较指导原则 》 《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 》等指导原则 ，但这些指 导原则有些时间太久 ，与现在技术要求差异较大 ；有些指导原则是针对新药申请或一致性评价等专项任 务，与药品上市后变更要求不完全相符 。在技术审评的过程中会出现审评员与申请人对质量对比研究工 作理解不一致的情形 ，在一定程度上影响了审评的进度和申请产品的上市时间 。因此，本文件在现有指 导原则的基础上规范并明确化学药品上市后变更的质量对比研究要求 ，重点明确变更前后样品的溶出曲 线、杂质谱、关键理化指标对比研究要求 ，以规范研究工作的操作细则 、统一的技术审评尺度 ，保证审评的 客观公正性 。 ⅣDB32/T 4718 —2024 化学药品上市后变更质量对比规范 1 范围 本文件规定了化学药品上市后变更质量对比研究 （溶出曲线 、杂质谱、关键理化指标等 ）的要求。 本文件适用于化学药品上市后部分微小变更 、中等及以上变更类别下开展的质量对比研究 （溶出曲 线、杂质谱、关键理化指标等 ）活动。 2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款 。其中，注日期的引用文 件，仅该日期对应的版本适用于本文件 ；不注日期的引用文件 ，其最新版本 （包括所有的修改单 ）适用于本 文件。 ICH M 7（R2）　评估和控制药物中 DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险 （Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk）[国际协调理事会 （ICH）2023年4月3日发布 ] ICH Q 3A（R2)　新原料药中的杂质 （Impurities in New Drug Substances )[国际协调理事会 （ICH） 2006年10月25日发布 ] ICH Q 3C（R8)　杂质：残留溶剂的指导原则 （Impurities ：Guideline for Residual Solvents )[国际协调理 事会（ICH）2021年4月22日发布 ] ICH Q 3D（R2)　元素杂质指导原则 （Guideline for Elemental Impurities )[国际协调理事会 （ICH）2022 年4月26日发布 ] 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则 （试行）溶出曲线研究的问答 （国家药品监督管理局 2022年第 39号） 化学药物杂质研究的技术指导原则 （国家药品监督管理局药品审评中心 2005年3月18日发布） 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 3.1 化学药品上市后变更 post⁃approval changes of chemical drugs 化学药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息等注册管理事项变更 ，以及药 品生产许可证载明的许可事项和登记事项等生产监管事项变更 。 3.2 质量对比研究 quality comparison study 通过选取合适的对照样品 ，采用合理 、有效、可信的检测方法 ，对具有代表性的样品进行全面对比 研究。 3.3 关键理化指标 key physicochemial properties 药品质量控制中与关键质量相关的物理性质和化学性质的指标 。 1DB32/T 4718 —2024 注： 如颜色、熔沸点、粒径、晶型、含量、酸碱度、崩解（溶散）时限 /溶出度 /释放度等 。 4 基本要求 4.1 对比项目 4.1.1 变更事项和质量对比研究结果决定变更管理分类 。 4.1.2 质量对比研究中设置的对比项目应具有合理性 、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符 合性。 4.1.3 对比项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目 ，同时应当根据影响药品质量的关键属性以及当 前技术要求 ，在内控质量标准中增加考察项目 ，如杂质谱 、溶出曲线等 ，原料药还应考虑晶型 、粒度等关键 理化指标等安全性指标和影响制剂功能的指标 。 4.2 研究方法 针对对比项目 ，根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验 ，各项研究均应符合相关指导原则 的要求。 4.3 研究样品 4.3.1 应采用商业化生产规模样品 ，如果采用中试规模样品 ，应提供充分的依据 。 4.3.2 选择变更前样品的代表批次 ，如临床试验批 、BE批或其他代表性批次 。 4.3.3 对于需要进行体内等效性研究的 ，建议选择参比制剂 。 4.3.4 宜用变更后的产品与变更前的产品进行对比研究 。 4.3.5 因各种原因无变更前产品 ，可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究 ，但要求数 据完整准确 ，且与变更后产品有可比性 。 4.3.6 无变更前数据或数据不符合要求 ，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究 。 4.3.7 无参比制剂或原研品 ，也可与市售主流产品进行对比研究 ，但应提供充足的理由和依据 。 4.3.8 无法开展对比研究 ，则应参考针对新产品的要求进行研究申报 。 5 溶出曲线对比 5.1 适用事项 普通口服固体制剂 、口服缓控释制剂 、肠溶制剂等上市后变更中的以下情形 ： a）制剂处方中辅料 /生产批量 /生产工艺变更 ； b）制剂所用原料药的供应商变更 ； c）制剂生产场地变更 ； d）可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型 、粒度等情况的变更 ； e）增加规格等 。 5.2 对比研究 5.2.1 选择方法 研究方法应根据不同情况进行选择 。 a）国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的 ，应按个药指导原则执行 ，个药指导原则未 2DB32/T 4718 —2024 明确部分按照 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则 （试行）溶出曲线研究的问答 》执行。 b）如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物 ，变更后仍应符合 相关的豁免原则 （如，ICH M 9 等） 。 c）注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究 。优先选择注册标准中溶出 度检测方法 ；有些上市较早的口服固体制剂的