(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210625269.3 (22)申请日 2022.06.02 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 (72)发明人 周榕　张兴贤　刘敏　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 黄美娟　黄竞云 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称 C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤 药物中的应用 (57)摘要 本发明建立一种温和的反应条件下钯催化 C‑H直接活化、 高区域选择性引入芳基化官能团 的合成新方法， 能快速、 简便、 高效地实现去氮嘌 呤衍生物的官能团化修饰， 具有反应操作简单、 底物普适性强、 反应选择性好等特点， 进一步拓 展了去氮嘌呤化合物的应用范围。 且本发 明的C‑ 6位芳基化去氮嘌呤衍生物具有良好的抗肿瘤效 果。 权利要求书1页 说明书9页 CN 114848648 A 2022.08.05 CN 114848648 A 1.一种C‑6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于所述C ‑6 位芳基化去氮嘌呤衍 生物为下列之一： 2.如权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤 细胞为JEKO ‑1、 SU‑DHL‑4或MCF‑7。 3.如权利要求1或2所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤 细胞为JEKO ‑1或SU‑DHL‑4。 4.如权利 要求1或2所述的应用， 其特征在于： 所述C ‑6位芳基化去氮嘌呤衍生物为式2c 或2j所示 化合物之一。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114848648 A 2C‑6位芳基化 去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种C ‑6位芳基化去氮嘌呤衍 生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]吡咯并[2， 3 ‑d]嘧啶(7 ‑去氮嘌呤)是具有多种生物活性的生物嘌呤碱基的重要类 似物。 由于7 ‑去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相 似， 因此它们经常用作DNA和RNA规范成 分的替代品， 并被用于核酸测序(L.M.De  Coen,Chem.Rev.,2016,116,80 ‑139； P.Perlikova,Med.Res.Rev.,2017,37,1429 ‑1460； F.Musumeci,M.Sanna,Expert   Opin.Ther.Pat.,2 017,27,1305 ‑1318.)。 此外， 吡咯并[2， 3 ‑d]嘧啶是存在于许多 不同蛋白 激酶的ATP竞争性抑制剂中， 例如JAK， BTK， TAM， IGF ‑1R， c‑Kit， Ret， CHk1和许多其他丝氨 酸‑苏氨酸激酶(F.Musumeci,Curr  Med Chem,2017,24,2059 ‑2085； F.Musumeci,Curr  Med  Chem,2019,26,1806 ‑1832； F.Jiang,B ioorg Med Chem,2019,27,4089 ‑4100； T.Gao,Eur  J  Med Chem,2019,178,329 ‑340； G.Tang,Eur  J Med Chem,2019,173,167 ‑183.)。 最近， 吡咯 [2， 3‑d]嘧啶结构已被证实可作为灭菌剂、 受体拮抗剂、 抗癌剂、 酶抑制剂和抗病毒核苷类 药物(J.Zhao,J  Med Chem,2018,61,10242 ‑10254； Y.M.Liu,Future  Med Chem,2019,11, 959‑974.)。 [0003]近年来， 已报道了许多金属催化的吡咯并[2， 3 ‑d]嘧啶衍生物的合成案例， 例如铱 催化的C‑H硼酸酯化反应(M. Eur J Org Chem,2015,7943 ‑7961.)， 铜催化的C ‑H亚 磺酰化反应(M. MedChemComm,2015,6,576 ‑580.)， 钯催化的苯环邻位直接C ‑H芳基 化反应(J.Zhou,Org  Chem Front,2020,7,324 ‑328； M.Liu， Tetr ahedron Lett,2022,96, 153754.)， 钯/铜催化的C ‑H胺化反应(N.Sabat,RSC  Adv.,2014,4,62 140‑62143.)， 铁催化 的C‑H酰胺化反应(N.Sabat,ACS  Omega,2018,3,4674 ‑4678.)， 钌催化的C ‑H磺酰化反应 (Y.F.Jiang， Tetrahedron  Lett,2022,88,153569.)， 锰促进的C ‑H磷酰化反应(N.Sabat,J   Org Chem,2016,8 1,9507‑9514.)。 尽管这些方法可以得到想要的产物， 但大多数方法底物 范围有限且收率低。 而且， 其中一些方法需要苛刻的反应条件和很长的反应时间。 另外一些 反应， 伴随有副产物的出现， 区域选择性较差 。 [0004]引入不同取代芳基是制药、 农药和聚合物中常见的结构单元。 然而， 迄今为止还未 见报道N‑苯基‑7H‑吡咯[2,3 ‑d]嘧啶‑4‑胺底物C‑6位直接芳基化反应。 [0005]综上所述， 开发具有条件温和、 高区域选择性直接芳基化合成去氮嘌呤衍生物的 方法是非常重要。 发明内容 [0006]本发明的目的是提供一种钯催化去氮嘌呤衍生物的高度区域选择性C ‑H芳基化方 法， 该方法是钯催化、 TEMPO氧化条件下， 对去氮嘌呤衍生物C ‑6位直接芳基化， 解决已有合 成路线步骤繁琐、 条件苛刻、 底 物范围有限且收率低等问题。 [0007]为了实现上述目的， 本发明的技 术方案如下：说　明　书 1/9 页 3 CN 114848648 A 3