(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210786301.6 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 河南工业大 学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区莲花街100号 (72)发明人 杨硕晔　张梦玮　杨珂莹　史亚莉　 杨亚南　张倍倍　崔兰　 (74)专利代理 机构 北京慕达星云知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 11465 专利代理师 齐宝玲 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/59(2017.01) A61K 47/61(2017.01)A61K 47/04(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递 送载体及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种微环境响应型脂质介孔 硅核壳纳米递送载体及其制备方法， 包括以下具 体： (1)将介孔二氧化硅纳米粒依次进行氨化、 羧 基化后， 制备含有 二硫键的介孔硅； (2)将所述含 有二硫键的介孔硅和脂质体混合后处理得到脂 质体包覆的脂质 ‑介孔硅复合纳米粒； (3)分别采 用TPGS和HA对所述脂质 ‑介孔硅复合纳米 粒进行 修饰， 即得一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳 米递送载体。 本发明纳米载体生物相容性高的同 时， 其靶向递送性能也得到了增强， 降低了潜在 毒性， 提高了抗肿瘤效果。 权利要求书1页 说明书10页 附图8页 CN 115212318 A 2022.10.21 CN 115212318 A 1.一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法， 其特征在于， 包括以 下具体： (1)将介孔 二氧化硅纳米粒依次进行氨化、 羧基化后， 制备含有二硫键的介孔硅； (2)将所述含有二硫键的介孔硅和脂质体混合后处理得到脂质体包覆的脂质 ‑介孔硅 复合纳米粒； (3)分别采用TP GS和HA对所述脂质 ‑介孔硅复合纳米粒进行修饰， 即得一种微环境响应 型脂质介孔硅核壳纳米递送载体。 2.根据权利要求1所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方 法， 其特征在于， 所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为100 ‑160nm， 所述介孔二氧化硅纳米粒 采用模板法制备。 3.根据权利要求2所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方 法， 其特征在于， 所述含有二硫键的介孔硅和所述脂质体的质量比为1:2 ‑3。 4.根据权利要求2所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方 法， 其特征在于， 所述脂质 ‑介孔硅复合纳米粒和所述两种修饰剂的质量比为2 ‑2.7:1， 所述 TPGS和所述HA的质量比为1:1。 5.根据权利要求2所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方 法， 其特征在于， 所述脂质体由大豆磷脂和胆固醇采用薄膜分散法制备。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述制备方法得到的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米 递送载体。 7.根据权利要求6所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体， 其特征在 于， 所述载体的粒径为20 0‑300nm。 8.如权利要求1 ‑5任一项所述制备方法得到的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米 递送载体或者如权利要求6或7所述一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体在制 备靶向化疗药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述介孔二氧化硅纳米粒和所述药物的质 量比为2‑3:1。 10.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述药物为干扰转录过程和阻止RNA合成 的药物、 抑制蛋白质合成与 功能的药物、 直接影响DNA结构和功能的药物和干扰核酸生物 合 成的药物中的任意 一种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212318 A 2一种微环境响应型脂质介 孔硅核壳纳米递 送载体及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及 一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳 米 递送载体及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]目前， 癌症仍是人类最致命的杀手之一， 且发病率和死亡率不断上升。 传统的抗肿 瘤药物经静脉注射或口服后， 只有少量的药物分子可以通过血液循环到达癌变部位， 导致 生物利用率低而需频繁给药。 这种治疗方式不仅会促使肿瘤细胞产生耐药性， 还会因药物 分子缺乏特异性识别而被正常组织摄取， 产生严重的组织器官毒副作用。 纳米药物传递系 统凭借其优良特性能够实现有效荷载抗癌药物、 靶向传递及响应性释放抗癌药物， 已成为 抗癌纳米医学研究的前沿领域之一。 [0003]介孔二氧化硅(MSNs)具有较大的比表面积， 并且在合成过程中能够通过控制反应 条件调节MSNs的尺 寸和形状， 合 成的MSNs由于其表面丰富的活性基团而易于表 面功能化修 饰。 MSNs在适当剂量下具有良好的生物相容性， 因为它们具有 大量的硅醇基团， 通常会分解 为无毒的硅酸分子。 脂质体(Liposomes)是直径纳米级别球形囊泡， 由一个或多个具有水核 的脂质双层组成， 这种独特 的结构使其能同时包裹亲水性和疏水性药物。 用天然脂质制备 的Liposomes可作为高度生物相容性和生物可降解性的药物输送系统， 从而降低毒性并提 高所包裹药物的治疗效果。 单一的脂质体或MSNs用作药物载体均存在一些明显缺陷， 如聚 集沉降、 氧化分解、 药物过早泄漏等。 [0004]同时， 肿瘤微环境具有高谷胱甘肽(GSH)含量、 低pH等特性， 其中含有比正常组织 高出约100 ‑1000倍的还原刺激性GSH， 高浓度GS H易导致纳米载体中的某些氧化还原敏感性 基团如二硫键等断裂， 引起载体结构瓦解和药物的快速释放， 同时微酸性环境可引起酸敏 感性载体结构发生变化， 加速药物的释放， 这种基于肿瘤微环境的智能响应性释药， 可极大 提高载药系统的递送性能与定位可控释放， 但是目前 未见公开相关现有技 术。 [0005]因此， 能够 提供一种微环境响应型脂质介 孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法是 本领域技术人员亟需解决的问题。 发明内容 [0006]有鉴于此， 本发明提供了一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳 米递送载体及 其制 备方法， 本发明首先合成MSNs， 加入琥珀酸酐反应后得到羧基化样品即MSNs ‑COOH， 再以半 胱氨酸为二硫键供体， 在MSNs表面引入二硫键， 合成MSNs ‑SS‑NH2， 即为氧化还原响应型载 体材料； 使用薄膜分散法制备Liposomes包覆的MS Ns‑SS‑NH2复合纳米粒， 并将维生素E聚乙 二醇琥珀 酸酯、 透明质酸作为功 能化修饰剂对纳米粒进行改性修饰， 增加 其在癌细胞的摄 取效率， 提高药物的生物利用度。 [0007]为了实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案：说　明　书 1/10 页 3 CN 115212318 A 3