(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210776933.4 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 孙进　孙丙军　刘钿　何仲贵　 罗聪　董付丹　李凌霄　左诗意　 王硕　黄乐童　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. A61K 47/55(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/69(2017.01)A61K 45/00(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) C07D 305/14(2006.01) (54)发明名称 硫属杂化键桥连二聚体前药及其自组装纳 米粒、 制备方法与应用 (57)摘要 硫属杂化键桥连二聚体前药及其自组装纳 米粒、 制备方法与应用， 属于医药技术领域， 涉及 氧化还原双敏感型硫碲硫和硫硒硫杂化键桥连 前药及其自组装纳米粒的构建， 以及其在药物传 递中的应用。 本发明制备方法简单易行， 利用硫 属杂化键的氧化还原双重超 敏性， 能够有效应对 肿瘤异质性微环境， 实现前药在肿瘤细胞内的智 能响应激活， 保证前药的抗肿瘤效果和安全性。 为解决肿瘤异质性微环境对于纳米药物释药的 限制提供了新的策略和选择， 满足了临床中对高 效化疗制剂的迫切需求。 权利要求书2页 说明书11页 附图7页 CN 115300637 A 2022.11.08 CN 115300637 A 1.一种硫属杂化键桥连二聚体前 药， 其特征在于， 其结构式如下： 其中， X选自Te、 Se、 S、 C； Drug为含羟基、 氨基或者羧基的药物； 所述含有羟基、 氨基或者 羧基的药物选自抗肿瘤药物、 抗代谢类药物及抗炎类药物， 所述抗肿瘤药物选自紫衫烷类、 蒽醌类、 核苷类、 喜树碱类、 铂类、 长春碱类、 泊苷类、 青蒿素类化合物； 所述抗代谢类药物选 自嘧啶类、 嘌呤类、 他滨类、 叶酸类； 所述抗炎类药选自卤泛群、 灰黄霉素、 环抱霉素A及其它 们的衍生物。 2.如权利要求1所述的硫属杂化键桥连二聚体前药， 其特征在于， X选自Te、 Se、 S、 C； Drug为多西他 赛。 3.如权利要求2所述的硫属杂化键桥连二聚体前药， 其特征在于， 其为硫碲硫杂化键桥 连的多西他 赛二聚体前 药或硫硒硫杂化键桥连的多西他 赛二聚体前 药， 结构式分别如下： 4.一种权利要求2所述的硫属杂化键桥连二 聚体前药的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤： 将3,3’ ‑亚碲二硫代二丙酸、 3,3 ’ ‑亚硒二硫代二丙酸、 3,3 ’ ‑三硫代二丙酸和3,3 ’ ‑亚 甲基二硫代二丙酸分别溶于二氯甲烷中搅拌均匀； 另将DMAP、 EDCI及多西他赛溶于无水二 氯甲烷中搅拌均匀， 然后分别与上述3,3 ’ ‑亚碲二硫代二丙酸、 3,3 ’ ‑亚硒二硫代二丙酸、 3, 3’ ‑三硫代二丙酸和3,3 ’ ‑亚甲基二硫代二丙酸溶液混合， N2保护下， 室温搅拌； 向混合溶液 中补加EDCI和DMAP， N2保护下， 室温继续搅拌， 所 得产物经制备 液相分离纯化。 5.权利要求1 ‑3任一项所述硫属杂化键桥连二聚体前药的自组装纳米粒， 其特征在于， 包括非PEG化的二聚体自组装 前药纳米粒和P EG修饰的二聚体自组装前药纳米粒； 制备方法 包括： 将硫属杂化键桥连二聚体前药与PEG修饰剂溶解到溶剂中， 搅拌下， 将该溶液缓缓滴 加到水中， 前药自发形成均匀的纳米粒， 采用减压蒸馏法除去 溶剂， 得到不含有机溶剂的纳 米胶体溶 液； 其中， 非PEG化的二聚体前 药纳米粒的制备 方法中不加入PEG修饰剂。 6.如权利要求5所述的硫属杂化键桥连二聚体前药的自组装纳米粒， 其特征在于， 所述 PEG修饰剂选自TPGS、 DSPE ‑PEG、 PLGA‑PEG和PE‑PEG； 所述PEG的分子量为1000 ‑5000； 所述溶 剂选自乙醇、 二甲基亚砜、 N,N ’ ‑二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 丙酮； 硫属杂化键桥连二聚体前权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115300637 A 2药与PEG修饰剂的重量比为90:10～70:3 0。 7.一种药物组合物， 包含权利要求1 ‑3任一项所述的硫属杂化键桥连二聚体前药和药 学上可接受的载体或赋 形剂。 8.权利要求1 ‑3任一项所述的硫属杂化键桥连二聚体前药或权利要求5所述的二聚体 前药的自组装纳米粒或权利要求7 所述的药物组合物在制备 药物传递系统中的应用。 9.权利要求1 ‑3任一项所述的硫属杂化键桥连二聚体前药或权利要求5所述的二聚体 前药的自组装纳米粒或权利要求7 所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.权利要求1 ‑3任一项所述的硫属杂化键桥连二 聚体前药或权利要求5所述的二聚体 前药的自组装纳米粒或权利要求7所述的药物组合物在制备注射给药、 口服给药或局部给 药系统中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115300637 A 3