(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210802102.X (22)申请日 2022.07.07 (71)申请人 广东省中 医院 （广州中 医药大学第 二附属医院、 广州中 医药大学第二 临床医学院、 广东省中 医药科学院） 地址 510030 广东省广州市越秀区大德路 111号 (72)发明人 陈前军　黄萍　陈柳汕　戴燕　 卢海　左谦　李华超　 (74)专利代理 机构 深圳国海智峰知识产权代理 事务所(普通 合伙) 44489 专利代理师 臧芳芳 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/4709(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/565(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的应 用 (57)摘要 本发明提供了泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂 在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用。 本发明发现泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂可以明 显增加HR+HER2low乳腺癌 细胞对ET加CDK4/6i治 疗的敏感性， 通过阻滞G1期抑HR+HER2low乳腺癌 细胞的增殖， 且明显抑制HR+HER2low人乳腺癌异 种移植小鼠肿瘤的生长和转移。 说明泛HER受体 酪氨酸激酶抑制剂可使HR+HER2low乳腺癌患者 在ET加CDK4/6i疗法中受益， 可用于HR+HER2low 乳腺癌患者的治 疗。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115068613 A 2022.09.20 CN 115068613 A 1.泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用， 其特 征在于， 所述H ER2low判断标准 为ⅰ或ⅱ：ⅰ： IHC 1+；ⅱ： IHC 2+且FISH阴性。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉 替尼和吡咯替尼中的至少一种。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉 替尼。 4.药物组合物在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物 组合物包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂、 CDK4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂； 所述 HER2low判断标准 为ⅰ或ⅱ：ⅰ： IHC 1+；ⅱ： IHC 2+且FISH阴性。 5.如权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉 替尼和吡咯替尼中的至少一种。 6.如权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉 替尼。 7.如权利要求 4所述的应用， 其特 征在于， 所述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群。 8.如权利要求 4所述的应用， 其特 征在于， 所述CDK4/ 6抑制剂选自帕博西尼。 9.一种治疗HR+HER2low乳腺癌的药物， 其特征在于， 包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制 剂、 CDK4/ 6抑制剂、 雌激素受体拮抗剂和药物学 上可接受的载体。 10.如权利要求9所述的药物， 其特征在于， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉 替尼和吡咯替尼中的至少一种； 和/或， 所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼； 和/或， 所述雌激 素受体拮抗剂选自氟维司群。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068613 A 2泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达 乳腺癌的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌 的应用。 背景技术 [0002]我国使用免疫组化(IHC)和荧光原位杂交技术(FISH)将乳腺癌中HER2的表达情况 分为HER2 ‑和HER2+， 其中HR+HER2 ‑乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。 根据2018年ASCO/CAP指 南， 根据染色强度和完整细胞膜染色数的百分比， 将HER2检测的IHC结果分为IHC  0、 IHC 1 +、 IHC 2+和IHC 3+； 其中IHC  0代表无染色或微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细 胞小于等于10％； IHC  1+代表微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞大于10％； IHC   2+代表微弱至中度完整细胞膜染色， 且染色肿瘤细胞大于10％； IHC  3+代表高度完整细胞 膜染色， 且染色肿瘤细胞大于10％。 HER2+包括IHC  2+且FISH+及IHC  3+， HER2‑包括IHC 0或 IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性。 而根据IHC和FISH检测结果可将HER2 ‑进一步划分为HER2low 和HER2‑0。 HER2low定义为： IHC  1+或IHC 2+且FISH 阴性； HER2 ‑0定义为： IHC  0。 临床数据表 明， 超过50％ ‑70％的HR+HER2 ‑患者呈现HER2low状态。 与HR+HER2 ‑0乳腺癌患者相比， HR+ HER2low乳 腺癌患者表现出更大的肿瘤体积、 更高的组织病理学分级和更高的Ki67表达， 且 更长出现腋窝淋巴结转移。 [0003]内分泌治疗(ET)+CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)是目前HR+HER2 ‑乳腺癌的一、 二线标准 治疗方案。 但实际临床治疗中发现， 部分HR+HER2 ‑乳腺癌患者会出现ET耐药和CDK4/6i敏感 性降低， 目前并不清楚具体的原因和解决的方案 。 发明内容 [0004]基于此， 本发明的目的在于提供泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂在治疗HR阳性HER2 低表达(HR+H ER2low)乳腺癌的应用。 [0005]为达到上述目的， 本发明采用如下技 术方案。 [0006]泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂(泛TKI)在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的 应用， 所述H ER2low判断标准 为ⅰ或ⅱ：ⅰ： IHC 1+；ⅱ： IHC 2+且FISH阴性。 [0007]在一些实施例中， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中 的至少一种。 [0008]在一些优选的实施例中， 所述泛H ER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。 [0009]本发明还提供了药物组合物在制备治疗H R+HER2low乳腺癌的药物中的应用， 所述 药物组合物包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂、 CDK4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂； 所述 HER2low判断标准 为ⅰ或ⅱ：ⅰ： IHC 1+；ⅱ： IHC 2+且FISH阴性。 [0010]在一些实施例中， 所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中 的至少一种。 [0011]在一些优选的实施例中， 所述泛H ER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。说　明　书 1/4 页 3 CN 115068613 A 3