(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210800068.2 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 桂林医学院 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市临桂 区致远路1号 (72)发明人 苟峄　莫碧文　姚冬　吴幼茹　 候丽霞　李爱丽　 (74)专利代理 机构 桂林市华杰 专利商标事务所 有限责任公司 451 12 专利代理师 杨雪梅 (51)Int.Cl. C07F 1/08(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种N-杂环硫代氨基脲混价铜配合物的制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种N ‑杂环硫代氨基脲混价 铜配合物的制备方法和应用， 铜配合物化学式为 [CuII 2(L)2(Cl)2CuI(Cl)]， 式中L为(1 Z,2E)‑N‑甲 基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼硫代亚氨 基。 该铜配合物的合成条件温和， 目标产率高。 体外 MTT活性研究发现该铜配合物的抗癌能力明显优 于顺铂， 表现出微摩尔级的抗癌活性。 该铜配合 物在三维A549球体模型中也表现出良好的细胞 抑制作用。 细胞划痕实验表明该铜配合物具有良 好的抗癌细胞迁移的能力。 通过蛋白组学实验发 现， 该铜配合物通过抑制癌细胞的能量代谢而执 行其抗癌能力。 本发明的铜配合物 不仅可以用于 癌症的治疗， 而且具有抗癌细胞迁移的能力， 具 有广泛的应用前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 114957294 A 2022.08.30 CN 114957294 A 1.一种N‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物， 其特征在于， 所述混价铜配合物的化学式为 [CuII 2(L)2(Cl)2CuI(Cl)]， 其 中L为(1Z, 2E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼硫代 亚氨基； 该混价铜配合物的结构式如下：  。 2.如权利要求1所述的N ‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的制备方法， 其特征在于： 将 CuCl2·2H2O加入到含有( E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼碳硫酰胺的甲醇溶液 中， 55‑65℃回流1 ‑2小时； 然后， 常温静置、 析晶， 收集晶体， 即得到所述的混价铜配合物。 3.如权利要求2所述的N ‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的制备方法， 其特征在于： 所述 CuCl2·2H2O与(E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼 碳硫酰胺的摩尔比为3:2； 所述(E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼碳硫酰胺与甲醇溶液的配比为1   mmol:10 mmol。 4.如权利要求1所述的N ‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的应用， 其特征在于： 所述混价 铜配合物在制备抗癌药物中的应用。 5.如权利要求1所述的N ‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的应用， 其特征在于： 所述混价 铜配合物在制备抗癌细胞转移药物中的应用。 6.如权利要求1所述的N ‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的应用， 其特征在于： 所述混价 铜配合物在制备抑制癌细胞能量代谢 药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114957294 A 2一种N‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物的制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及铜配合物， 具体是一种N ‑杂环硫代氨基脲混价铜(I/II)配合物的制备 方法和应用。 背景技术 [0002]具有R1R2C=N‑NH‑(C=S)‑NR3R4骨架的硫代氨基脲由于其广泛的生物活性， 例如抗 氧化剂， 抗病毒， 抗疟疾和抗增殖活性而受到了药物化学家的广泛关注。 特别是， 在侧链上 具有含氮杂环的N杂环硫代氨基脲在体外和体内均表现出显着的抗癌活性。 例如为癌症治 疗而开发的Triapine ®（3‑氨基吡啶 ‑2‑甲醛硫代氨基脲） 已进入多个临床研究了。 通过它 们的N‑N‑S供体系统， N ‑杂环硫代氨基脲可以作为三齿螯合配体， 与多种过渡金属 配位。 有 趣的是， 早期研究表明， 在体内和体外， 多种金属 （例如铜和锌） 与N ‑杂环硫代氨基脲形成的 配合物的抗癌活性均高于游离配 体的抗癌活性。 [0003]作为所有生物的基本元素， 铜不仅参与许多关键的生理过程， 例如能量代谢， 氧转 运， 酶活性， 和细胞信号传导。 而且， 大量研究表明， 癌细胞中铜水平的升高可以作为癌症治 疗的靶标， 因为肿瘤组织比正常组织需要 更多的铜。 此外， Cu  可以以氧化态  I 和 II 中的 形成各种 配位化合物。 Cu(II)  可以与以  N、 O、 S 和卤化物为供体原子的配体配位， 形成四 坐标方平面、 五坐标三角双锥体和六坐标八面体几何形状。 相比之下， Cu(I)  化合物中的配 位数在 2 和 4 之间变化， 包括两坐标线性、 三坐标三角形和四坐标四面体几何形状。 最近 的证据还证实了铜在癌症进展和发展中的重要性， 因为它在促进血管生成、 转移和癌症生 长方面具有抑制活性。 因此， 铜配合物， 特别是N ‑杂环硫代氨基脲铜配合物， 的设计和开发 作为抗癌剂具有巨大的价 值， 已显示出巨大的希望 。 发明内容 [0004]本发明提供一种 可以与2价铜离子配位的( E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲 基)肼碳硫酰胺的配 体， 利用该配 体， 合成了一种混价 （+1和+2） 铜配合物。 [0005]实现本发明目的技 术方案如下： 一种N‑杂环硫代氨基脲混价铜配合物， 它的化学式为[CuII 2(L)2(Cl)2CuI(Cl)]， 其 中L为(1Z, 2E)‑N‑甲基‑2‑(苯基(吡啶 ‑2‑基)亚甲基)肼硫代亚氨基； Cu(II)金属与HL配体 配位， HL上的氢会脱去， 配体变成阴离子， 所以化学式中用L表示； 同时， 由于配体和Cl离子 的还原， 部分Cu(I I)在溶液中还原为Cu(I)， 并与2个N和一个Cl配位。 [0006]该混价Cu(I/I I)配合物的结构式如下：说　明　书 1/6 页 3 CN 114957294 A 3