(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210034910.6 (22)申请日 2022.01.13 (71)申请人 苏州赛福医学检验 有限公司 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区 星湖街218号5幢生物纳米园A4-309、 310、 311室 (72)发明人 杨锋　梁萌萌　余伟师　 (74)专利代理 机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 边人洲 (51)Int.Cl. C12Q 1/6883(2018.01) C12Q 1/686(2018.01) C12N 15/12(2006.01) C12N 15/11(2006.01) (54)发明名称 一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物 及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种 与X连锁淋巴增生症相关 的生物标志物及其应用。 所述生物标志物包括 SH2D1A基因， 所述SH2D1A基因NM_002 351第2号外 显子c.154_201+87inv倒位突变。 本发明首次发 现SH2D1A基因NM_002351:exon2:c.154_201+ 87inv倒位突变与XLP疾病密切相关， 能够导致X 连锁淋巴增生症的发生， 在一定程度上扩充了 SH2D1A基因的突变谱， 有利于X连锁淋巴增生症 的早期诊断和筛查。 权利要求书1页 说明书6页 序列表1页 附图2页 CN 114381513 A 2022.04.22 CN 114381513 A 1.一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物， 其特征在于， 所述生物标志物包括 SH2D1A基因； 所述SH2D1A基因NM_0 02351第2号外 显子c.154_201+87i nv倒位突变。 2.根据权利要求1所述的与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物， 其特征在于， 所述 SH2D1A基因的核酸序列包括SEQ  ID NO.1所示的序列。 3.检测权利要求1或2所述的与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物的引物， 其特征在 于， 所述引物的核酸序列包括SEQ  ID NO.2、 SEQ ID NO.3和SEQ  ID NO.4所示的序列。 4.权利要求1或2所述的与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物在制备诊断X连锁淋巴 增生症的产品中的应用。 5.一种X连锁淋巴增生症诊断试剂盒， 其特征在于， 所述诊断试剂盒包括权利要求3所 述的检测权利要求1或2所述的与X 连锁淋巴增生症相关的生物标志 物的引物。 6.根据权利要求5所述的X连锁淋巴增生症诊断试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒还包 括dNTPs、 DNA聚合酶、 Mg2+和PCR反应缓冲液。 7.一种如权利要求5或6所述的X连锁淋巴增生症诊断试剂 盒以非疾病 诊断为目的的使 用方法， 其特 征在于， 所述使用方法包括： 以样本基因组为模板， 使用所述与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物的引物进行PCR 扩增， 对所述PCR扩增产物进行分析及结果判读。 8.根据权利要求7 所述的使用方法， 其特 征在于， 所述PCR扩增的程序包括： 94～96℃预变性1～4mi n； 94～96℃变性8～12s， 58～62℃退火25～3 3s， 70～74℃延伸5 5～60s， 进行3 0个循环； 70～74℃延伸1～3mi n。 9.根据权利要求7或8所述的使用方法， 其特征在于， 所述分析包括对SH2D1A基因NM_ 002351第2号外 显子c.154_201+87i nv区的基因型进行分析。 10.根据权利要求7 ‑9任一项所述的使用方法， 其特征在于， 所述结果判读包括若所述 SH2D1A基因NM_002351第2号外显子c.154_201+87inv区的基因型为倒 位突变， 则判断检测 对象为候选X连锁淋巴增生症患者。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114381513 A 2一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 涉及一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物 及其应用。 背景技术 [0002]X连锁淋巴增生症(X ‑linked lymphopr oliferat ive disease， XLP)， 又称X连锁淋 巴组织增生综合征， 包括XLP1和XLP2两个亚型， XLP1型是最常见的类型(约占60％)， 它是由 编码信号淋巴细胞激活分子(SLAM)相关蛋白(SAP， 也称为SH2结构域蛋白1A[SH2D1A]或 DSHP)基因突变引起的一种X连锁隐性遗传病， SAP缺陷会导致淋巴细胞对EB病毒应答中发 生无限制增殖， 并且出现自然 杀伤(NK)细胞功能障碍， 以EBV感染后的暴发性传染性单核细 胞增多症、 异常免疫球蛋白血症及 B细胞淋巴瘤为主 要临床特点。 [0003]SH2D1A基因半合子(男性)或纯合突变(女性)， 导致SAP蛋白表达减少， 不能正常参 与免疫细胞间的信号转导， 而致T/B细胞相互作用异常、 使NK细胞介导的细胞毒作用缺陷， 最终导致XLP1的发生。 [0004]SH2D1A基因位于于人X染色体q25上， 全长2523bp， 编码129个氨基酸， 蛋白细胞浆 表达， NCBI  Gene ID:4068， SH2D 1A基因突变类型包括插入、 缺失、 错义及剪切突变等。 值得 注意的是， 突变类型与临床表型的严重程度不相关， 所以与XLP1的鉴别诊断主要依赖于基 因检测， 尽早的诊断及进行造血干细胞移植， 对XLP患者预后改善 十分重要。 [0005]现有技术中常通过检测SH2D1A基因突变来辅助 诊断XLP‑1型X连锁淋巴增生症， 基 因突变形式包括大片段缺失、 小片段缺失、 无义突变、 错义突变和剪切异常， 如郭霞等公开 了127种与XLP ‑1型X连锁淋巴增生症相关的SH2D1A基因突变(参见： 郭霞,唐雪,高举,等.X ‑ 连锁淋巴增殖性疾病分子机制和 诊治进展[J].国 际输血及血液学杂志,2018,41(5):5.)， 然而并不能完全表征 所有XLP‑1型X连锁淋巴增生症患者。 [0006]综上所述， 补充开发新 的XLP‑1型X连锁淋巴增生症的检测 标志物指标， 以提高检 出率， 对于X 连锁淋巴增生症治疗领域具有重要意 义。 发明内容 [0007]针对现有技术的不足和实际需求， 本发明提供一种与X连锁淋巴增生症相关的生 物标志物及其应用， 本发明首次发现SH2D 1A基因NM_002351第2号外显子c.154_201+87inv 倒位突变与X连锁淋巴增生症密切相关， 从而可将其作为检测X连锁淋巴增生症的标志物， 扩充了SH2D1A基因的突变谱， 有利于X 连锁淋巴增生症的早期诊断和筛查。 [0008]为达上述目的， 本发明采用以下技 术方案： [0009]第一方面， 本 发明提供一种与X连锁 淋巴增生症相关的生物标志物， 所述生物标志 物包括SH2D1A基因， 所述SH2D1A基因NM_0 02351第2号外 显子c.154_201+87i nv倒位突变。 [0010]本发明首次发现SH2D1A基因一个新的突变位点， 与SH2D1A野生型基因相比， 核苷 酸NM_002 351:exon2:c.154_201+87inv倒位突变， 且与XLP 疾病密切相关， c.154_2 01+87inv说　明　书 1/6 页 3 CN 114381513 A 3