(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210078774.0 (22)申请日 2022.01.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114410730 A (43)申请公布日 2022.04.29 (73)专利权人 山西医科 大学 地址 030001 山西省太原市新建南路5 6号 (72)发明人 严江伟　李万婷　程凤　张君　 刘海燕　李彩红　张晓梦　漆小琴　 (74)专利代理 机构 北京精金石知识产权代理有 限公司 1 1470 专利代理师 陈伟 (51)Int.Cl. C12Q 1/14(2006.01) C12Q 1/06(2006.01)C12Q 1/689(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G16H 50/30(2018.01) 审查员 姜紫耀 (54)发明名称 基于唾液微生物的甲状腺癌分子标志物及 其应用 (57)摘要 本发明提供了一种基于唾液微生物的甲状 腺癌分子标志物及其应用， 属于微生物标记物领 域。 本发明通过筛选甲状 腺癌患者和健康对照者 唾液样本中的差异菌属， 得到所述的甲状腺癌微 生物分子标志物， 且 通过logi stic二分类模型在 验证集中验证其准确性可达85.5％， 证明本发明 所述的甲状腺癌微生物分子标志物具备较高的 准确性及灵敏度。 且本发明提供的检测方法主要 基于唾液样 本， 唾液采集是一种非侵入性的无创 操作， 简单易行， 适合于广泛应用， 为甲状 腺癌的 早期诊断与检测提供了新的思路及方法。 权利要求书1页 说明书7页 序列表1页 附图1页 CN 114410730 B 2022.09.30 CN 114410730 B 1.检测微生物分子标志物丰度的试剂在制备甲状腺癌检测工具中的应用， 其特征在 于： 所述的微生物分子标志物包括普氏菌属Prevotella_7、 卟啉单胞菌属Porphyromonas、 乳酸杆菌目Lactobacillales、 拟 普雷沃菌属Allop revotella、 月形单胞菌属Seleno monas_ 3、 丛毛单胞菌属Comamonas、 梭形杆菌属Fusobacterium、 罗氏菌属Rothia、 棒状杆菌属 Corynebacterium、 弯曲杆菌属Campylobacter、 链球菌属Streptococcus、 孪生球菌属 Gemella、 瘤胃球菌属Ruminococcaceae_UCG ‑014、 纤毛菌属Leptotrichia和嗜血杆菌属 Haemophi lus； 所述的 甲状腺癌的风险通过菌属相对丰度计算得到， 计算公式如下： 模型的公式一如下： Z＝2.4905400 ‑0.8970850X1+4.8303135X2‑0.3630332X3‑1.6945272X4+0.2513430X5+ 0.3843337X6‑0.4107600X7+0.4504628X8‑0.7942644X9‑0.2010625X10‑0.3727216X11‑ 0.2103645X12‑1.274589 9X13+0.9434769X14+1.3181818X15； 其中， X1、 X2、 X3…至X15分别表示菌属Fusobacterium、 Prevotella_7、 Rothia、 Corynebacterium、 Porphyromonas、 Lactobacillales、 Haemophilus、 Alloprevotella、 Campylobacter、 Streptococcus、 Gemella、 Ruminococcaceae_UCG ‑014、 Leptotrichia、 Selenomonas_3、 Comamo nas的相对丰度； 模型的公式二如下： 将公式一计算得到的Z值代入公式二， e表示自然常数， ‑z为自然常数的指数， 求出y值， 若y＞0.5， 预测为甲状腺癌 患者， 若y≤ 0.5， 预测为 健康对照者。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的普氏菌属Prevotella_7、 卟啉单胞 菌属Porphyro monas、 乳酸杆菌目Lactobacillales、 拟 普雷沃菌属Allop revotella、 月形单 胞菌属Selenomonas_3、 丛毛单胞菌属Comamonas相对丰度显著升高； 所述的梭形杆菌属 Fusobacterium、 罗氏菌属Rothia、 棒状杆菌属Corynebacterium、 弯曲杆菌属 Campylobacter、 链球菌属Streptococcus、 孪生球菌属Gemella、 瘤胃球菌属 Ruminococcac eae_UCG‑014、 纤毛菌属Leptotrichia和嗜血杆菌属Haemophilus相对丰度显 著降低。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114410730 B 2基于唾液微生物的甲状腺癌分子标志物及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及 微生物标记物领域， 具体涉及 一种基于唾液微生物的甲状腺癌分子标 志物及其应用。 背景技术 [0002]甲状腺癌(thyroid  carcinoma)是一种常见的甲状腺恶性肿瘤， 约占全身恶性肿 瘤的1％， 包括乳头状癌、 滤泡状癌、 未分化癌和髓样癌四种病理类型。 其中， 以恶性度较低、 预后较好的乳头状癌最常见， 除髓样癌外， 绝大部 分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。 绝大多 数甲状腺癌发生于一侧甲状腺 腺叶， 常为单个肿瘤。 [0003]甲状腺癌的病因包括： (1)碘缺乏导致 甲状腺激素合成减少， 促甲状腺激素(TSH) 水平增高， 刺激甲状腺滤泡增生肥大， 发生甲状腺肿大， 出现甲状腺激素， 使甲状腺癌发病 率增加， 而高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。 (2)放射线引起甲状腺素的合成减 少， 导致癌变。 (3)血清TSH水平增高， 诱导出结节 性甲状腺肿， 经诱变剂和TSH刺激后可诱导 出甲状腺滤泡状癌。 (4)性激素分泌异常可能会导致甲状腺癌。 (5)饮食生甲状腺物质导致 甲状腺癌， 例如木薯、 卷心菜、 硫脲嘧啶、 硫氰酸盐等食物或药物。 (6)遗传因素： 约5 ‑10％的 甲状腺髓样癌患者有明显家族史， 呈常染色体显性遗传。 目前， 针对甲状腺癌的检测主要采 用B超、 核素扫描、 CT和磁共振成像、 甲状腺穿刺活检及血液检查等方法。 但 其对于甲状腺癌 的早期诊断及检测作用有限。 [0004]人体口腔内存在大量的微生物， 这些微生物对于宿主的消化、 免疫等方面起到重 要的作用。 其中， 人唾液的微生物细菌的种类可达600多种， 有研究报道口腔 中的梭杆菌可 通过血液到达结直肠肿瘤中， 从而加快结直肠癌发展。 例如， 专利CN201811137118.3公开了 一种了用于口腔癌风险预测的微生物群及应用， 检测过程无创， 安全性高。 专利 CN202110544282.1公开了一种用于新型冠状病毒感染患者无创诊断的口腔微生物基因标 志物， 具有良好的区别能力、 可 行性和适用性。 [0005]而甲状腺癌与口腔微生物关系的研究尚无明确报道。 此外， 粪便样本采集会受到 时间和地点的限制， 而唾液样本采集更加便捷， 可以实现多次 随时随地自我采集。 唾液样本 更容易运输和储存， 经济成本相对较低。 因此， 亟需提供一种基于唾液微生物的甲状腺癌分 子标志物， 为甲状腺癌的检测及诊断提供参 考依据。 发明内容 [0006]针对上述不足， 本发明提供了一种基于唾液微生物的甲状腺癌分子标志物及 其应 用。 本发明通过对比甲状腺患者和 健康对照者之间唾液微生物的差异， 首次发现了一种甲 状腺癌微生物分子标志物， 具有较好的检测准确度即灵敏度， 且所述方法采用唾液样本， 操 作简便， 适用于大规模应用。 [0007]为了实现上述发明目的， 本发明的技 术方案如下： [0008]一方面， 本发明提供了一种唾液甲状腺癌微 生物分子标志 物。说　明　书 1/7 页 3 CN 114410730 B 3