(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210118821.X (22)申请日 2022.02.08 (71)申请人 深圳市陆为 生物技术有限公司 地址 518057 广东省深圳市南 山区西丽 街 道松坪山社区宝深路科陆大厦B座10 层 (72)发明人 饶皑炳　 (74)专利代理 机构 广州博联知识产权代理有限 公司 44663 专利代理师 宋佳 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G16B 50/00(2019.01) G16H 50/30(2018.01) (54)发明名称 一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的 标志物及模型 (57)摘要 本发明涉及一种预测三阴乳腺癌临床预后 整体生存的标志物及模型， 所述标志物包括以下 基因中的一种或两种以上的组合： BIRC7、 BMPR1A、 CASP3、 CNN1、 CSF3R、 DTL、 EXO1、 EXTL2、 FHL1、 GREM1、 HSD3B2、 IGF1R、 IKZF1、 KIT、 RAD51C、 STAT3、 TPMT、 URM1。 本发明以整体生存率为模型 的目标函数， 基于关联系数分层的迭代线性回归 算法， 利用三阴乳腺癌切片的全转录组数据， 建 立准确的临床预后整体生存预测模 型。 本发明提 供的模型可以在三阴乳腺癌患者进行治疗之前 评估临床预后整体生存率， 用于指导制定精确的 治疗方案。 权利要求书2页 说明书15页 附图9页 CN 114438209 A 2022.05.06 CN 114438209 A 1.一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的标志物， 其特征在于， 所述标志物包括以 下基因中的一种或两种以上的组合： BIRC7、 BMPR1A、 CASP3、 CNN1、 CSF3R、 DTL、 EXO1、 EXTL2、 FHL1、 GRE M1、 HSD3B2、 IGF1 R、 IKZF1、 KIT、 RAD51C、 STAT3、 TPMT、 URM1。 2.一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的模型， 其特 征在于， 所述模型为： 所述模型以以下基因中的一种或两种以上的组合作为 标志物： B IRC7、 BMPR1A、 CASP3、 CNN1、 CS F3R、 DTL、 EXO1、 EXTL2、 FHL1、 GREM1、 HSD3B2、 IGF1R、 IKZF1、 KIT、 RAD51C、 STAT 3、 TPMT、 URM1； 所述Expt为标志物中每个基因的mRNA表达量， βt为对 应每个基因的加权系数。 3.如权利要求2所述的模型， 其特 征在于， 所述加权系数根据迭代线性回归计算得到 。 4.如权利要求2或3所述的模型， 其特 征在于， 所述模型为： 生存分数＝( βBIRC7×表达量BIRC7)+( βBMPR1A×表达量BMPR1A)+( βCASP3×表达量CASP3)+( βCNN1 ×表达量CNN1)+( βCSF3R×表达量CSF3R)+( βDTL×表达量DTL)+( βEXO1×表达量EXO1)+( βEXTL2×表达 量EXTL2)+(βFHL1×表达量FHL1)+(βGREM1×表达量GREM1)+(βHSD3B2×表达量HSD3B2)+(βIGF1R×表达 量IGF1R)+(βIKZF1×表达量IKZF1)+(βKIT×表达量KIT)+(βRAD51C×表达量RAD51C)+(βSTAT3×表达 量STAT3)+( βTPMT×表达量TPMT)+( βURM1×表达量URM1)。 5.如权利要求4所述的模型， 其特征在于， 所述模型中， βBIRC7、 βIGF1R、 βRAD51C、 βCNN1、 βIKZF1、 βBMPR1A、 βTPMT、 βEXO1、 βEXTL2均小于0， βURM1、 βCASP3、 βSTAT3、 βDTL、 βGREM1、 βCSF3R、 βKIT、 βHSD3B2、 βFHL1均大于 0； 优选地， 所述模型为： 生存分数＝( ‑0.0445×表达量BIRC7)+(‑0.1073×表达量BMPR1A)+(0.1153 ×表达量CASP3)+ (‑0.0622×表达量CNN1)+(0.0642 ×表达量CSF3R)+(0.0861 ×表达量DTL)+(‑0.1108×表达 量EXO1)+(‑0.1351×表达量EXTL2)+(0.0436 ×表达量FHL1)+(0.0688 ×表达量GREM1)+(0.0506 × 表达量HSD3B2)+(‑0.0472×表达量IGF1R)+(‑0.0924×表达量IKZF1)+(0.0565 ×表达量KIT)+(‑ 0.0533×表达量RAD51C)+(0.1121 ×表达量STAT3)+(‑0.1095×表达量TPMT)+(0.1669 ×表达 量URM1)。 6.权利要求1所述的标志物或权利要求2 ‑5任一项所述的模型在制备预测三阴乳腺癌 临床预后整体生存的产品中的应用。 7.一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的模型的构建方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： S1、 获取三阴乳腺癌患者的乳腺癌切片的全转录组数据； 进行数据初筛及标准化， 组成 数据集； S2、 在所述数据集中， 利用t ‑检验寻找能够区分临床预后生存与临床预后死亡的人群 的有统计意 义(p<0.05)的基因， 得到 差异表达的基因； S3、 将所述差异表达的基因分为表达上调组和表达下调组， 对所述表达上调组和表达 下调组分别进 行分层关联系数聚类， 每个聚类中选取与该聚类其它基因平均关联度最大的 作为模型候选基因； S4、 对所述模型候选基因， 循环不同的模型变量个数(s)， 进行迭代线性回归分析， 建立 三阴乳腺癌临床预后整体生存的模型； 所述模型为：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114438209 A 2所述模型以以下基因中的一种或两种以上的组合作为 标志物： B IRC7、 BMPR1A、 CASP3、 CNN1、 CS F3R、 DTL、 EXO1、 EXTL2、 FHL1、 GREM1、 HSD3B2、 IGF1R、 IKZF1、 KIT、 RAD51C、 STAT 3、 TPMT、 URM1； 所述Expt为标志物中每个基因的mRNA表达量， βt为对 应每个基因的加权系数。 8.一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒包括权 利要求1所述标志 物的检测试剂； 优选地， 所述试剂盒包括权利要求2 ‑5任一项所述的模型。 9.如权利要求8所述的试剂 盒， 其特征在于， 使用所述试剂 盒预测三阴乳腺癌临床预后 整体生存的步骤 包括： (1)检测来自三阴乳腺癌 患者的待测样本中所述标志 物的mRNA 表达量； (2)将步骤(1)检测得到的所述标志物的mRNA表达量带入权利要求2 ‑5任一项所述的模 型中， 计算得到生存分数； (3)当所述生存分数大于门槛分数时， 该三阴乳腺癌患者属于临床预后整体生存率低； 当所述生存分数小于门槛分数时， 该三阴乳腺癌 患者属于临床预后整体生存率高； 优选地， 所述待测样本来自组织或体液。 10.一种预测三阴乳腺癌临床预后整体生存的设备， 其特征在于， 所述设备包括检测装 置和处理器； 所述检测装置用于检测待测样本中本发明所述的标志 物中的基因的mRNA 表达量； 所述处理器用于读取所述检测装置测得的基因的mRNA表达量并根据权利要求2 ‑5任一 项所述的模型计算生存分数， 再根据门槛分数预测受试者为临床预后整体生存率高或整体 生存率低； 优选地， 所述设备还 包括输出装置， 所述输出装置用于 输出所述处理器的预测结果。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114438209 A 3