(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210119735.0 (22)申请日 2022.02.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114317724 A (43)申请公布日 2022.04.12 (73)专利权人 湖南时代基因医学检验技 术有限 公司 地址 410000 湖南省长 沙市高新 开发区麓 松路789号综合楼4楼 (72)发明人 孟涛　张伟　王玉　刘巍　裴景亮　 邓粉妮　徐玉森　李文娟　 (74)专利代理 机构 北京立成智业专利代理事务 所(普通合伙) 11310 专利代理师 张江涵 (51)Int.Cl. C12Q 1/6883(2018.01) C12N 15/11(2006.01) (56)对比文件 李溪远等. “静脉血栓栓塞症的遗传学研究 有助于病因探索 ”. 《中华检验医学杂志》 .2020, 第43卷(第8 期), L. TANG et al. .“Identificati on of APOH polymorphisms as com mon genetic risk factors for ven ous thrombosis i n the Chinese populati on”. 《Journal of Thrombosis and Haemostasis》 .2014,第12卷 张竹.“中国人群静脉 血栓栓塞症患病现状 及易感基因研究 ”. 《中国博士学位 论文全文数据 库》 .2021,(第0 5期), Haan, H.G. de et al. .“Genetic determinants of ven ous thrombosis ”. 《Leiden Un iversity Repository》 .2020, Derek Klari n et al. .“Genome-wide association analysis of ven ous thromboembo lism identifies new risk l oci and genetic overlap w ith arterial vascular disease ”. 《Nat Genet.》 .2019,第51 卷(第11期), 任静等.“静脉血栓栓塞症的实验室求因与 伴随诊断 ”. 《临床检验杂志》 .2019,第37 卷(第9 期), Sara Lindstrom et al. .“Genomic and transcriptomic as sociation studies identify 16 n ovel susceptibi lity loci for venous thromboembo lism”. 《Blood》 .2019,第 134卷(第19期), 审查员 陈咪咪 (54)发明名称 一组用于中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗 传风险预测的生物标志 物、 试剂盒及其应用 (57)摘要 本发明提供了一组用于中国汉族人群静脉 血栓栓塞症遗传风险预测的完整基因位点组合 并对其进行优化， 获得一个最精简的基因位点组 合， 建立了一种预测能力较高、 临床成本较低的 中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测模 型， 弥补了当前国内临床静脉血栓栓塞症风险评 估中缺少多基因集体表征和遗传风险预测模型 及方法的不足， 具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书12页 附图1页 CN 114317724 B 2022.11.25 CN 114317724 B 1.一组用于中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测的生物标志物， 其特征在于， 所述生物标志物由rs146922325、 rs199469469、 rs16984852、 rs8176719、 rs2066865、 rs8178847、 rs179 9762、 rs2 289252、 rs20 36914和rs1801 133组成。 2.如权利要求1所述的生物标志物， 所述生物标志物除包括rs146922325、 rs199469469、 rs16984852、 rs8176719、 rs2066865、 rs8178847、 rs1799762、 rs2289252、 rs2036914和rs1801133以外， 还包括以下生物标志物中任选的1 ‑50种： rs2069952、 rs2227589、 rs169713、 rs3136516、 rs6795524、 rs1799809、 rs867186、 rs1063856、 rs216296、 rs10747514、 rs1613662、 rs9797861、 rs2288904、 rs1654425、 rs3136520、 rs1800291、 rs12445050、 rs13084580、 rs7585314、 rs2001490、 rs174536、 rs6083037、 rs6003、 rs670659、 rs4734879、 rs6048、 rs1558519、 rs7051718、 rs4869589、 rs10087301、 rs6088735、 rs16867574、 rs12675621、 rs3002417、 rs57328376、 rs7739314、 rs3211752、 rs1048483、 rs8176592、 rs3822057、 rs1867312、 rs7508633、 rs12450494、 rs1523127、 rs1884841、 rs2074492、 rs731839、 rs46 02861、 rs3742 264和/或rs3402 9315。 3.如权利要求1或2所述的生物标志物， 其特征在于， 生物标志物指受试者生物样本中 存在的生物分子， 所述 生物样本 选自受试者的外周血。 4.如权利要求3所述的生物标志物用于制备中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预 测的试剂盒的用途， 其特征在于， 所述试剂盒的使用方法包括， 可通过检测受试者生物样本 中各生物分子的特 征， 预测受试者静脉 血栓栓塞症遗传风险。 5.一种中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传风险预测试剂 盒， 所述试剂盒包含用于检测 如权利要求1或2所述的生物标志 物任意组合中各生物标志 物基因型的试剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114317724 B 2一组用于中国汉族人群静脉血 栓栓塞症遗传风险预测的生物 标志物、 试剂盒及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物分子检测技术领域， 具体涉及中国汉族人群静脉血栓栓塞症遗传 风险预测用的生物标志 物和试剂盒。 背景技术 [0002]静脉血栓栓塞症(venous  thromboembolism,VTE)是世界范围内导致人类死亡的 第三位血管疾病， 也是住院患者非预期死亡 的重要原因， 是 由遗传因素和环境因素共同作 用导致的一种多因素疾病， 相关研究证实遗传因素在静脉血栓栓塞症发生中占到约60％的 作用， 静脉血栓栓塞症主要表现为深静脉血栓形成(deep  venous thrombosi s,DVT)和肺血 栓栓塞症(pulmo nary thromboembo lism， PTE)。 [0003]相关研究证实， 自2007年至2016年期间， 中国的VTE、 PTE(伴或不伴DVT)和DVT患者 的住院率增加了五倍以上。 普通外科手术患者DVT发生率为10％～ 40％； 大型手术患者同时 具有多种静脉血栓栓塞症危险因素时， 致死性PTE发生率高达5％； 肿瘤患者静脉血栓栓塞 症发病率为4％～20％； ICU病人DVT的发病率在5％～90％之间； 近年孕妇产后DVT发病率也 明显增加。 临床上约80％的DVT患者无明显症状， 被称为 “沉默的杀手 ”。 [0004]从遗传角度而言， 静脉血栓栓塞症是介于单基因病和多基 因复杂疾病之间的一类 疾病， 既有单基因表征特性又有多基因集体表征 的复杂疾病 特性。 单基因病受单个基因的 控制和影响， 单个基因变异对疾病的贡献率高， 受到外界非基因的环境因素影响较小， 易于 通过单个基因检测进行疾病诊断。 多基因复杂疾病受到多个基因和环境的共同影响， 需要 多个基因集体表征进行综合分析， 才能进行疾病的科学预测。 单基因表征 的静脉血栓栓塞 症发生频率很低， 临床上更为常见 的、 需要重视的是多基因表征 的具有复杂疾病 特征的静 脉血栓栓塞症。 因而静脉血栓栓塞症遗传风险的多基因集体表征方法、 表征内容及风险预 测分析方法就成为需要解决的关键问题。 [0005]目前研究已发现众多与静脉血栓栓塞症相关的遗传基因变异位点， 在欧美国家已 将凝血V因子Lei den(F5)变异和凝血酶原G20210A(F2)变异作为两项预测静脉血栓栓塞症 风险的独立危险因素。 由于存在种族异质性， 其风险权重和独立性差异显著。 凝血V因子 Leiden(F5)和凝血酶原G20210A(F2)在中国汉族人群的变异频率极低， 众多研究已证实这 两个位点与中国汉族人群静脉血栓栓塞症的发生无相关性， 这两种变异对中 国汉族人群静 脉血栓栓塞症风险预测的意 义并不大。 [0006]就发生机制而言， 静脉 血栓栓塞症遗传缺陷大致分为如下几大类， 包括： [0007](1)凝血抑制因子基因功能丧失。 如： 蛋白C基因(PROC)、 蛋白S基因(PR