(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210273605.2 (22)申请日 2022.03.19 (71)申请人 新乡医学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道601号 (72)发明人 朱建　庄婷　杨潇　杨会洁　李欣　 (74)专利代理 机构 西安铭泽知识产权代理事务 所(普通合伙) 61223 专利代理师 崔瑞迎 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/577(2006.01) G01N 33/68(2006.01)A61K 45/00(2006.01) A61K 31/7088(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 ERα阳性乳腺癌分子标志 物及其应用 (57)摘要 本发明属于生物 技术领域， 尤其涉及ERα阳 性乳腺癌分子标志物及其应用。 所述分子标志物 包括以下任一种或其组合： 1)PSMD14基因， 其具 有SEQ ID NO.1所示的DNA序列； 2)PSMD14基因的 表达产物。 本发 明在临床样本和实验研究中都证 明了PSMD14在乳腺癌中的表达量增加， 并且仅 在 腔镜型乳腺癌患者中与不良生存率有关， 调节 PSMD14的活性或基因表达水平将是治疗乳腺癌 的一个有吸引力的策略。 权利要求书1页 说明书8页 序列表5页 附图6页 CN 114959023 A 2022.08.30 CN 114959023 A 1.ERα阳性乳腺癌分子标志物， 其特征在于， 所述分子标志物包括以下任一种或其组 合： 1)PSMD14基因， 其具有SEQ  ID NO.1所示的DNA序列； 2)PSMD14基因的表达产物。 2.根据权利要求1所述的ERα阳性乳腺癌分子标志物， 其特征在于， 所述PSMD14基因的 表达产物包括P SMD14 mRNA和/或P SMD14蛋白。 3.根据权利要求2所述的ERα阳性乳腺癌分子标志物， 其特征在于， 所述PSMD14蛋白具 有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列。 4.权利要求3所述ERα 阳性乳腺癌分子标志物的检测试剂在制备诊断ERα 阳性乳腺癌的 工具中应用。 5.根据权利 要求4所述的应用， 其特征在于， 所述检测试剂包括特异扩增 PSMD14基因的 引物， 所述特异扩增P SMD14基因的引物序列如SEQ  ID NO.16和SEQ  ID NO.17所示。 6.根据权利 要求4所述的应用， 其特征在于， 所述检测试剂包括PSMD14 蛋白的免疫检测 产品， 所述P SMD14蛋白的免疫检测产品包括与P SMD14蛋白特异性结合的抗体。 7.一种筛选抑制ERα 阳性乳腺癌细胞发展的候选药物的方法， 其特征在于， 所述方法包 括： 用待测物质处 理表达权利要求1所述ERα 阳性乳腺癌分子标志 物的体系； 和 检测体系中所述ERα 阳性乳腺癌分子标志 物的表达水平； 其中， 若所述待筛选物质可以降低所述ERα 阳性乳腺癌分子标志物， 则表明该待筛选物 质是抑制ERα 阳性乳腺癌细胞发展的候选药物。 8.权利要求1所述ERα 阳性乳腺癌分子标志物的抑制剂在制备治疗ERα 阳性乳腺癌的药 物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述抑制剂包括靶向PSMD14基因的siRNA 或shRNA。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述siRNA的序列如SEQ  ID NO.3或SEQ   ID NO.4所示， 所述shRNA的序列如SEQ  ID NO.6所示。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114959023 A 2ERα阳性乳腺癌分子标志物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物技 术领域， 尤其涉及ERα 阳性乳腺癌分子标志 物及其应用。 背景技术 [0002]根据最近 的世界癌症统计数据， 乳腺癌占女性恶性肿瘤的24％， 占女性癌症相关 死亡的15％。 根据分子病理学分类， 乳腺癌分为Luminal  A型、 Luminal B型、 HER2型和TNBC (三阴性乳腺癌)。 Luminal  A型和B型乳 腺癌均为ERα 阳性， 可以通过内分泌治疗得到很好的 控制。 然而， 50％以上的乳腺癌患者最 终会出现内分泌耐药性， 这使其 成为一个紧迫的临床 问题。 一些癌症生物学研究提出了许多调节模型来解释内分泌耐药性， 如转化为ERα 阴性和 ERα在某些功能域的组成型活性突变。 有趣的是， 超过一半 的内分泌耐药乳腺癌仍然是ERα 阳性。 总的来说， 对于癌症生物学研究者和临床来说， 内分泌抵抗的详细机制仍不完全清 楚。 [0003]雌激素信号传导与乳腺癌之间的逻辑联系已经建立了80多年。 激素受体  ERα于 1985年首次被克隆， 它是luminal型乳腺癌致癌过程的主要驱动因素。  ERα 蛋白由595个氨 基酸组成， 包括反式激活域1(AF 1)、 反式激活域  2(AF2)和DNA结合域(DBD)。 DNA结合结构域 可与DNA中的雌激素反应元件相互作用， 促进ERα 靶基因转录， 而AF2结构域负责与雌二醇和 他莫西芬相互作用。 当ERα被激活时， 它转位到核内并反式激活靶基因的表达， 包括PS2和 GREB1。 随后， ERα 的激活会促进乳 腺癌细胞的增殖和进展。 他莫西芬与雌二醇具有相似的结 构， 其功能是与雌激素竞争DNA结合， 阻断  ERα靶基因的表达。 由于内分泌耐药性成为乳腺 癌患者的主要挑战， 了解  ERα 的信号活动， 包括ERα 的表达和稳定性调控， 对于开发新的抗 雌激素疗法和克服内分泌耐药性非常重要。 [0004]泛素‑蛋白酶体系统(UPS)是调节蛋白质稳定性和降解的最重要组成部分， 而蛋白 质泛素化过程是一个可逆的过程， 它是一个包括E1连接酶、 E2连接酶和E3连接酶的级 联。 泛 素化过程与去泛素化过程相平衡。 根据目前的知识， 人类基因组中大约有100种脱泛素酶， 其中包括UCH家族脱泛素酶、  USP家族脱泛素酶、 OUT脱泛素酶、 Josephin家族脱泛素酶和 JAMM家族脱泛素酶。 最近的研究发现， 一些去泛素酶可以稳定ERα并促进乳腺癌的进展然 而， 由于人类有 大约100种去泛素酶， 其中哪些去泛素酶在雌激素信号传导和乳 腺癌生长中 起着关键作用仍 不清楚。 发明内容 [0005]针对现有技 术存在的问题， 本发明提供了 ERα 阳性乳腺癌分子标志 物及其应用。 [0006]本发明的第一个方面， 提供E Rα 阳性乳腺癌分子标志物， 所述分子标志物包括以下 任一种或其组合： [0007]1)PSMD14基因， 其具有SEQ  ID NO.1所示的DNA序列； [0008]2)PSMD14基因的表达产物。 [0009]进一步的， 所述P SMD14基因的表达产物包括P SMD14 mRNA和/或  PSMD14蛋白。说　明　书 1/8 页 3 CN 114959023 A 3