(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210459224.3 (22)申请日 2022.04.27 (66)本国优先权数据 202111208636.1 2021.10.18 CN (71)申请人 深圳科兴药业有限公司 地址 518052 广东省深圳市南 山区科技中 一路198号创益科技大厦B栋16楼 (72)发明人 秦锁富　鄢成伟　邱玉信　郭昵宁　 (74)专利代理 机构 北京知帆远景知识产权代理 有限公司 1 1890 专利代理师 肖阳 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) C12N 15/62(2006.01) C12N 15/85(2006.01)C12N 5/10(2006.01) C07K 14/00(2006.01) C12N 15/11(2006.01) C12P 21/02(2006.01) A61K 38/25(2006.01) A61K 47/68(2017.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 5/06(2006.01) (54)发明名称 一种生长 激素融合蛋白及其应用 (57)摘要 本发明提出了一种生长激素融合蛋白及其 应用。 该融合蛋白包括一种Fc突变体， 该突变体 包括： 第一肽链， 其中， 所述第一肽 链1)相较于野 生型IgG4Fc片段， 具有如下位点的突变： 第234 位、 第235位、 第298位、 第299位、 第300位中的至 少一位； 或第231 ‑239位； 或2)相较于野生型 IgG1Fc片段， 具有如下位点的突变： 第228 ‑239 位， 和/或， 第268位、 第29 6位、 第330位和第331位 中的至少一位。 所述融合蛋白与人源生长激素受 体具有较强的结合活性， 可以消除ADCC以及CDC 效应， 促进Nb2 ‑11细胞增殖， 从而有效治疗或预 防人生长 激素异常相关疾病。 权利要求书3页 说明书30页 附图1页 CN 114874333 A 2022.08.09 CN 114874333 A 1.一种Fc突变 体， 其特征在于， 包括： 第一肽链， 其中， 所述第一肽链1)相较于野生型I gG4 Fc片段， 具有如下位点的突变： 第234位、 第235位、 第298位、 第299位、 第300位中的至少一位； 或第231 ‑239位； 或2)相较于野生型IgG1  Fc片 段， 具有如下位点的突变： 第228 ‑239位， 和/或， 第268位、 第296位、 第330位和第331位中的 至少一位。 2.根据权利要求1所述的Fc突变体， 其特征在于， 所述Fc突变体不能将第235位氨基酸 突变为丙氨酸； 任选地， 所述Fc突变 体的序列不 为SEQ ID NO:69； 任选地， 所述Fc突变体进一步包括第二肽链， 所述第二肽链的C端与所述第一肽链的N 端相连， 所述第二肽链： 1)相较于野生型IgG4的铰链区， 具有如下位 点的突变： 第2 28位； 或 2)具有野生型IgD 片段1或IgD 片段1突变 体； 任选地， 所述野生型IgD 片段1包括野生型IgD的第287 ‑298位氨基酸； 任选地， 所述I gD片段1突变体相较于野生型I gD片段1具有如下位点的突变： 第291 ‑296 位中的至少一 位； 任选地， 所述Fc突变体进一步包括第三肽链， 所述第三肽链的C端与所述第二肽链的N 端相连， 所述第三肽链相较于野生型IgD片段2， 具有如下突变位点中的至少之一： 第263位、 第264位、 第2 66位、 第2 67位、 第2 68位、 第2 69位、 第270位、 第27 1位、 第272位、 第273位、 第274 位、 第275位、 第276位、 第277位、 第278位、 第280位、 第281位、 第283位、 第284位、 第285位、 第 286位、 第287位、 第28 8位、 第289位、 第2 90位、 第2 91位； 任选地， 所述野生型IgD 片段2包括野生型IgD的第262 ‑291位氨基酸。 3.根据权利要求1～2任一项所述的Fc突变体， 其特征在于， 所述第一肽链1)相较于野 生型IgG4Fc片段， 具有如下位点的突变： 第234位和第235位； 或第298位、 第299位、 第300位； 或第231‑239位； 或2)相较于野生型IgG1  Fc片段， 具有如下位点的突变： 第228 ‑239位、 第 268位、 第2 96位、 第3 30位和第3 31位； 任选地， 所述第二肽链 1)相较于野生型I gG4的铰链区， 具有如 下位点的突变： 第228位； 或2)具有野生型IgD 片段1或IgD 片段1突变 体； 任选地， 所述 IgD片段1突变 体相较于野生型IgD 片段1具有如下突变： 第2 91‑296位； 任选地， 所述第三肽链相较于野生型IgD片段2， 具有如下突变位点： 1)第266位、 第267 位、 第268位、 第277位、 第278位、 第280位、 第283位、 第285位、 第286位和第287位； 或2)第266 位、 第277位、 第278位、 第280位、 第283位、 第285位、 第286位和第287位； 或3)第266位、 第269 位、 第270位、 第271位、 第273位、 第274位、 第275位、 第277位、 第278位、 第281位和第283位； 或4)第263位、 第264位、 第266位、 第269位、 第270位、 第272位、 第274位、 第276位、 第284位、 第287‑291。 4.根据权利要求1～3任一项所述的Fc突变体， 其特征在于， 所述第一肽链1)相较于野 生型IgG4Fc片段， 具有如下突变： F2 34A和L235E； 或F2 34V和L235E； 或S298N、 T299A和Y300S； 或第231‑239位氨基酸缺失； 或2)相较于野生型IgG1  Fc片段， 具有如下突变： 第228 ‑239位 氨基酸缺失、 H268Q、 Y2 96F、 A330S和P331S；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114874333 A 2任选地， 所述第二肽链相较于野生型I gG4的铰链区， 具有如下突变： S228P； 或2)具有野 生型IgD片段1或IgD 片段1突变 体； 任选地， 所述IgD片段1突变体相较于野生型IgD片段1具有如下突变： P291C、 S292H、 H293P、 T294R、 Q295L、 P296S； 任选地， 所述第三肽链相较于野生型IgD片段2， 具有如突变： 1)R266E、 G267R、 G268E、 K277E、 E278K、 Q280E、 R283E、 T285E、 K286G和T287E； 或2)R266K、 K277E、 E278K、 Q280N、 R283E、 T285E、 K286R和T287E； 或3)R266K、 E269D、 E270D、 K271E、 K273E、 E274D、 K275E、 K277E、 E278K、 E281Q和R283G； 或4)N263Q、 T264S、 R266K、 E269D、 E270D、 K272R、 E274D、 E276D、 E284D和287 ‑ 291缺失。 5.根据权利要求1～4任一项所述的Fc突变体， 其特征在于， 所述第一肽链具有SEQ  ID  NO:55、 56、 57、 58、 68、 69任一项所示的氨基酸序列； 任选地， 所述第二肽链具有SEQ  ID NO:59、 60、 61任一项所示的氨基酸序列； 任选地， 所述第三肽链具有SEQ  ID NO:62、 63、 64、 65任一项所示的氨基酸序列； 任选地， 所述野生型IgG4、 野生型IgG1、 野生型IgD为人源抗体。 6.根据权利要求1～5任一项所述的Fc突变 体， 其特征在于， 包括： 1)SEQ ID NO:47、 48、 49、 5 0、 51、 52、 5 3、 54任一项所示的氨基酸序列； 或 2)与SEQ ID NO:47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54任一项所示的氨基酸序列具有至少90％同 一性的氨基酸序列。 7.一种融合蛋白， 其特 征在于， 包括： 第一肽段， 所述第一肽段包括 生物活性分子功能 区； 第二肽段， 所述第二肽段包括Fc突变体， 所述Fc突变体如权利要求1 ‑6任一项所限定 的， 其中， 所述第二肽段的N端与所述第一肽段的C端相连。 8.根据权利要求7所述的融合蛋白， 其特征在于， 所述第 一肽段包含生长激素或生长激 素类似物， 或， 生长激素功能区或生长激素类似物功能区， 优选为人生长激素或人生长激素 功能区； 任选地， 所述人生长激素具有如SEQ  ID NO:1或与其具有至少90％同一性的氨基酸序 列； 任选地， 所述融合蛋白进一 步包括连接肽； 任选地， 所述连接肽的N端与所述第一肽段的C端相连， 所述连接肽的C端与所述第二肽 段的N端相连； 任选地， 所述连接肽具有SEQ  ID NO:46所述的氨基酸序列； 优选的， 所述连接肽相较于SEQ  ID NO:46所示的氨基酸序列， 至少一个GGGGS 具有S>T、 氮末端增 加G突变和碳末端增 加L突变的至少之一； 任选地， 所述连接肽具有SEQ  ID NO:11所示的氨基酸序列。 9.根据权利要求7～8任一项所述的融合蛋白， 其特 征在