ICS 01.040.11 CCS C 01 DB13 河 北 省 地 方 标 准 DB 13/T 5332—2020 细胞免疫治疗临床操作技术规范 2021 - 01 - 21 发布 河北省市场监督管理局 2021 - 02 - 21 实施 发 布 DB13/T 5332—2021 前 言 本文件按照GB/T 1.1—2020《标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则》给出的 规则起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。 本文件由河北省卫生健康委员会提出。 本文件起草单位：浓孚雨医药河北股份有限公司、河北省人民医院、河北省细胞生物技术研究所。 本文件主要起草人：蔡建辉，李庆霞，杜萍萍，张孟雅，邓新娜，高飞，周晔，蔡子琪。 本文件为首次发布。 I DB13/T 5332—2021 引 言 近年来，细胞免疫治疗逐步应用于临床，但目前国内、省内关于细胞免疫治疗的临床操作技术规 范仍属空白。为了适应细胞免疫治疗行业的发展需要，加强细胞免疫治疗临床应用的质量管控和安全 性管理，规范细胞免疫治疗的临床操作技术流程与风险控制，保证患者权益和安全，促进国际国内同 行业间的交流，有必要制定细胞免疫治疗临床操作技术规范。 II DB13/T 5332—2021 细胞免疫治疗临床操作技术规范 1 范围 本文件规定了相关术语与定义、基本要求、风险预案、实施方案的制定、实施与操作、毒副反应 的处理、患者随访等内容。 本文件适用于实施细胞免疫治疗的医疗机构与细胞制备机构。 2 规范性引用文件 本文件没有规范性引用文件。 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 细胞制备机构 cell preparation institution 具备细胞制备专业人员、GMP样细胞培养室、专业设施及设备条件和资质的企业、机构或实验室。 3.2 医疗机构 medical institution 具备细胞免疫治疗所需人员、场地、设施及设备条件并符合国家资质的医院或科室。 3.3 外周血单个核细胞 peripheral blood mononuclear cell；PBMC 血液中具有单个核的细胞，主要包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和少 量其他类型细胞。 3.4 原料T细胞 raw material T cell 来源于自体PBMC、经分离和/或分选用于制备效应细胞的T淋巴细胞；或来源于同种异体、经组织 相容抗原配型和/或基因编辑后用于制备效应细胞的T淋巴细胞。 3.5 效应细胞 effector cell 经体外加工制备、培养扩增所获得的、能够非特异性或特异性识别和杀伤靶细胞的淋巴细胞。 3.6 嵌合抗原受体 T 细胞 chimeric antigen receptor T cells；CAR-T 经基因工程修饰的，可表达被导入的含有抗原识别片段、T细胞受体活化分子、共刺激信号等信号 分子的CAR基因的效应T细胞。 3.7 T 细胞受体嵌合型 T 细胞 T cell receptor chimeric type T cells；TCR-T 1 DB13/T 5332—2021 经基因工程修饰的，可表达被导入的含有可识别特定MHC抗原复合物的TCR基因的、MHC限定性效应 T细胞。 3.8 肿瘤浸润 T 淋巴细胞 tumor infiltrating lymphocytes；TIL 肿瘤组织中分离、扩增的特异性肿瘤浸润 T 淋巴细胞。 3.9 细胞毒T淋巴细胞 cytotoxic T lymphocytes；CTL 负载肿瘤抗原的成熟DC细胞所诱导活化的肿瘤特异性细胞毒T淋巴细胞。 3.10 治疗型树突状细胞疫苗（治疗型DC疫苗） therapeutic DC vaccine 未成熟DC细胞（Immature DC cells）经培养与扩增并负载肿瘤抗原所制备的成熟DC细胞（Mature DC cells）。 3.11 自然杀伤细胞 natural killer cells；NK NK细胞是在IL-2、IL-12、IFN-α及LR等细胞因子参与下培养分化而成的、MHC非限定性、非 特异性自然杀伤细胞。 3.12 细胞因子诱导活化的杀伤细胞 dendritic cell-cytokine induced killer cells；DC-CIK CD3单抗及多种细胞因子协同诱导的非特异性杀伤细胞与DC细胞共培养而获得的一群异质细胞。 注：用于非特异性细胞免疫治疗。但如果与负载抗原的DC细胞共培养，所获得的DC-CIK细胞具有部分特异性杀 伤特征。 3.13 转导 transduction 借助病毒或非病毒载体将外源性遗传物质（DNA或RNA）导入细胞进行稳定表达的过程。 3.14 基因编辑 gene editing 采用基因工程技术对细胞染色体的特定基因组进行敲除，或将目的基因组进行随机或定点插入的 基因修饰过程。 3.15 细胞终产品 final cell product 指原料细胞经体外制备、培养及扩增全过程制成的终末细胞培养物或收获物。 3.16 标识 label 粘贴或附着在对象上的用于区分不同对象的标记、注释或条码。 3.17 GMP样细胞培养室 GMP-like cell laboratory 具备空间万级以上、局部百级的专业化细胞培养设施与设备的细胞培养室。 3.18 KPS评分 Kamofsky score 指患者身体功能状况评分。 注：一般80分以上为非依赖级，50～70分为半依赖级，50分以下为依赖级。 3.19 ECOG评分 Zubrod-ECOG-WHO score 2 DB13/T 5332—2021 指患者体力状况和治疗耐受力评分。 注：一般0~3分对治疗的耐受力尚可，4分以上不能耐受治疗。 3.20 淋巴细胞删除性化疗 lymphocyte deletion chemotherapy 指采用特定化疗药物对患者进行以非髓性淋巴细胞删除为目地的化疗。 3.21 预处理 preconditioning 指采用特定药物对患者进行以增强治疗效果或预防毒副反应为目地的前期治疗。 4 基本要求 4.1 人员要求 4.1.1 医疗机构（以下简称机构）应配备与其规模相适应的医护人员团队。医师团队应包括医师至少 三名以上、其中至少一名医师具备高级职称资质（副高级及以上）；护理团队应包括护士至少四名以 上、其中至少一名护士具备中级及以上资质。 4.1.2 医护团队所有人员均应接受过细胞免疫治疗的专业培训，其中至少一名及以上的医师或护士具 备细胞免疫治疗专业培训证书。 4.1.3 机构应设有细胞免疫治疗应急处理专家团队，团队成员应至少包括心血管内科、呼吸内科、血 液内科、ICU 科的专家并具备专家资质（副高级及以上），并具有多学科应急处理的预警机制。 4.2 机构资质 4.2.1 实施细胞免疫治疗的机构应具备三级甲等或与其相当的医院资质。 4.2.2 机构应具备细胞免疫治疗所需的多学科应急处理专业条件。 4.2.3 机构应具备伦理委员会，每项细胞免疫治疗技术或产品均需通过伦理鉴定后方可在机构内实 施。 4.3 场地、设施、设备 4.3.1 机构应具备符合细胞免疫治疗要求的场地与设施条件，包括病房及设施、医疗单元及设施、护 理单元及设施等。 4.3.2 机构应具备应急处理的设备条件，包括吸氧设备、吸痰设备、心电监护设备、辅助呼吸设备等。 4.3.3 机构应具备危重症抢救所需的场地、设施与设备。 5 风险预案 5.1 机构应对每一项细胞免疫治疗技术或产品的实施制定相应的风险预案。 5.2 风险预案应在全面考虑所实施技术或产品在实施全过程中可能出现的各种风险基础上制定出相 应的处理措施，以确保实施全过程中患者的安全。 6 实施方案的制定 6.1 机构应对拟实施的每一种细胞免疫治疗技术或产品制定相应的实施方案，以确保各项治疗的安全 性及有效性。 3 DB13/T 5332—2021 6.2 实施方案的制定应充分考虑到所实施技术或产品的特征，并遵从《体细胞治疗临床研究和转化应 用管理办法》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》等相关法规和指导原则。 7 实施与操作 7.1 患者评估 7.1.1 自体细胞免疫治疗患者评估包括外周血 PBMC 采集前评估及回输治疗前评估： a) PBMC 采集前患者评估内容包括但不限于： 1) 无活动性感染疾病； 2) 心肺功能、肝功能、肾功能基本正常； 3) KPS 评分>50 或 ECOG 评分 3 分以下； 9 9 4) 白细胞（WBC）计数>4.0×10 /L，淋巴细胞计数>2.0×10 /L，血红蛋白（HGB）>90g/L， 9 血小板（PLT）计数>100×10 /L；胆红素≤1.5 倍正常值上限，谷丙转氨酶（ALT）≤2 倍 正常值上限，谷草转氨酶（AST）≤2 倍正常值上限； 5) 传染性疾病检验：乙肝表面抗原、乙肝 E 抗原、抗体，乙肝核心抗体，丙肝（HCV）抗体， 艾滋（HIV）抗体，梅毒抗体全部阴性。其中任何一项阳性者需进行特殊标注并通知细胞 制备机构在独立的制备空间进行细胞制备，以防止交叉污染。 b) 回输治疗前患者评估内容包括但不限于： 1) 无感染性疾病； 2) 心肺功能、肝功能、肾功能基本正常； 3) KPS 评分>50 或 ECOG 评分 3 分以下。 7.1.2 异体细胞免疫治疗评估包括 T 细胞供者评估及回输前患者评估： a) 原料 T 细胞供者的评估应严格遵循《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及《CAR-T 细 胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》等相关规定执行； b) 回输治疗前患者评估内容同上。 7.2 外周血 PBMC 的采集与转运 7.2.1 应在卫生行政部门认可的采血科室，应用全自动血液成分分离机，设定单个核细胞分离程序， 采集外周 PBMC 富集血；或应用合格的医疗器材通过静脉采取患者外周血。 7.2.2 所采集的外周血 PBMC 需经抗凝处理。 7.2.3 外周血 PBMC 的转运应在 4℃环境下、3h 内送达具备 GMP 样细胞培养室的细胞制备机构。 7.3 效应细胞制剂的制备与转运 7.3.1 效应细胞制剂的制备需在具备 GMP 样细胞培养室的细胞制备机构完成。 7.3.2 不同效应细胞制剂的制备过程均需严格遵循 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试 行）》、《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》、《CAR-T 细胞制剂制备质量管理规范（征求意见 稿）》等规范或指导原则执行。 7.3.3 每一批次效应细胞制剂需经严格的期间检验和放行检验进行质控，质控指标应包括但不限于： 细胞数量、细胞活率、细胞表型、功能分子表