ICS 03.120.10 CCS C 00 团体标准 T/SHPPA 019－2023 免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量 管理指南 Guidance for the manufacturing quality management of plasmids used in the production of Immune cell therapy products 2023-05-10发布 2023-06-01实施 上海医药行业协会 发布 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 019－2023 I 目次 前言 ................................ ................................ .................. Ⅱ 1 范围 ................................ ................................ ................ 1 2 规范性引用文件 ................................ ................................ ...... 1 3 术语和定义 ................................ ................................ .......... 1 4 基本要求 ................................ ................................ ............ 2 5 技术要求 ................................ ................................ ............ 2 5.1 机构与人员 ................................ ................................ ...... 2 5.2 厂房与设 备 ................................ ................................ ...... 2 5.3 生产管理 ................................ ................................ ........ 3 5.4 物料管理 ................................ ................................ ........ 5 5.5 细菌种子批 ................................ ................................ ...... 5 5.6 工艺控制 ................................ ................................ ........ 6 5.7 质量控制 ................................ ................................ ........ 6 5.8 包装与贮存 ................................ ................................ ...... 7 5.9 运输 ................................ ................................ ............ 7 参考文献 ................................ ................................ ............... 8 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 019－2023 II 前言 本文件按照 GB/T 1.1 －2020《标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定 起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由 上海药品审评核查中心提出。 本文件由上海医药行业协会归口。 本文件起草单位：上海药品审评核查中心、江苏省药品监督管理局审核查验中心、上海市生物医药 科技发展中心、上海药明生基医药科技有限公司、上海医药行业协会。 本文件主要起草人： 李香玉、王立新、俞佳宁、王金伟、成殷、孙程洁、宋丹、党可纯、孙袆敏、 卜修民、李积宗、史彤、梁银杏、高杨、谭建新、梁海兰、汪伟、夷征宇、吴耀卫、朱蓓芬。 本文件首批执行单位： 无锡生基医药科技有限公司、上海药明巨诺生物科技有限公司、上海科济制 药有限公司、上海优卡迪生物医药科技有限公司、 上海邦耀生物科技有限公司、上海赛比曼生物科技有 限公司、上海微知卓生物科技有限公司、南京驯鹿生物医药有限公司、南京传奇生物科技有限公司、南 京北恒生物科技有限公司、合源生物科技 (天津)有限公司、北京艺妙神州医药科技有限公司。 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 019 －2023 1 免疫细胞治疗产品生产用质粒生产质量管理指南 1 范围 本文件适用于生产免疫细胞治疗产品体外基因修饰系统用的质粒的生产质量管理。 2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款 。其中， 注日期的 引用文件， 仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于 本文件。 药品生产质量管理规范（ 2010年修订）及其附录 中华人民共和国药典（ 2020年版） 药品记录与数据管理要求（试行） 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 免疫细胞治疗产品 immune cell therapy products 指源自人体（自体 /异体）细胞或人源细胞系的细胞，经过体外操作，包括但不限于分离、纯化、 培养、扩增、诱导分化、 活化、遗传修饰、细胞库（系）的建立、冻存复苏等，再输入或植入到患者 体内，通过诱导、增强或抑制机体的免疫功能而治疗疾病的免疫细胞治疗产品。 3.2 质粒 plasmid 系细菌等生物中染色体以外的环状 DNA元件，具有自主复制能力，使其在子代细胞中能保持恒定的 拷贝数，并表达所携带的遗传信息。 3.3 细菌种子批 bacterial bank 指通过将质粒转化宿主菌，经单克隆筛选及培养传代后建立的种子库。 3.4 体外基因修饰系统 ex vivo genetic manipulation system 指在人体外，将外源基因等导入细胞，通过添加、替代、补偿、阻断、修正特定基因从而为获得细 胞治疗产品或细胞治疗产品生产用种子细胞而使用的修饰系统。 3.5 生产区域 production area 指建筑物内一组特定的用于生产操作的房间，通常配备相对独立的空调系统（包括通风、温度和必 要的湿度调节，以及必要的空气过滤净化）和人、物流通道。 全国团体标准信息平台 T/SHPPA 019 －2023 2 3.6 密闭系统 closed system 指为了避免产品或物料暴露于室内环境而设计和操作使用，且可经验证的系统。 4 基本要求 4.1 质粒作为体外 基因修饰系 统的生产用起始关键物料， 被用于将目的基因转染到基因修饰载体中 （如 慢病毒载体）， 进一步生产免疫细胞治疗产品。 此类质粒通常不直接作用于免疫细胞治疗产品，其生产、 检验和放行管理应参考《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求，应根据其使用于不同的研发阶 段、不同的基因修饰载体及免疫细胞治疗产品及其不同的生产工艺需求，企业可以根据风险评估的结果 确定生产过程中适用 GMP要求的符合程度。 4.2 早期研发阶段中应重点关注质粒的设计和构建，考虑元件的功能性和安全性，一般应避免使用β - 内酰胺类抗生素抗性基因，在采 用土拨鼠肝 炎病毒转录后调控元件等有风险的调控元件时，应经过充分 风险评估，在必要时进行相应安全性改造。 4.3 质粒的生产应重点关注生产用原材料的质量控制、批间差异、杂质水平、工艺中间控制、污染控 制等可能影响免疫细胞治疗产品安全性、有效性的因素；质粒的质量控制方面应重点关注安全性和转染 有效性相关项目，如超螺旋比例、宿主 DNA残留、宿主 RNA残留、宿主蛋白残留等。如果质粒生产或质 量控制发生变更，应进行充分研究和评估，关注变更对质粒质量的影响，也应将对体外基因修饰系统及 免疫细胞治疗产品的影响纳入考虑范围。 4.4 对于采用多个质粒瞬时共转染工艺生产体外基因修饰载体的