ICS 11.120 CCS C 10 团体标准 T/CACM 1381—2022 静脉用中药注射剂类过敏反应检测 技术规范 Technical specification for the detection of pseudo -allergic reactions induc ed by traditional Chinese medicine injections 2022 - 03 - 16发布 2022 - 03 - 16实施 中 华 中 医 药 学 会 发布 T/CACM 1381—2022 I 目 次 前言 ................................ ................................ ................ II 引言 ................................ ................................ ............... III 1 范围 ................................ ................................ .............. 1 2 规范性引用文件 ................................ ................................ .... 1 3 术语和定义 ................................ ................................ ........ 1 4 试验操作要点 ................................ ................................ ...... 1 4.1 检测方法概述 ................................ ................................ ... 1 4.2 基本原则 ................................ ................................ ....... 2 4.3 主要试剂与器材 ................................ ................................ . 2 4.4 操作步骤 ................................ ................................ ....... 2 5 结果观察和分析 ................................ ................................ .... 4 5.1 结果观察 ................................ ................................ ....... 4 5.2 试验结果判断标准 ................................ ............................... 4 6 注意事项 ................................ ................................ .......... 5 T/CACM T/CACMT/CACM 1381—2022 II 前 言 本文件按照 GB/T 1.1—2020《标准化工作导 则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则》给出的 规则起草。 请注意本文件中的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由中国中医科学院中药研究所、创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室共同提出。 本文件由中华中医药学会归口。 本文件起草单位：中国中医科学院中药研究所、创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室、江 西青峰药业有限公司、中国食品药品检定研究院、北京市药品检验所、军事科学院军事医学研究院、 暨南大学、上海中医药大学、天津中医药大学、天津天士力之骄药业有限公司、华润三九（雅 安）药 业有限公司、神威药业集团有限公司、丽珠集团利民制药厂、无锡济煜山禾药业股份有限公司、上海 凯宝药业股份有限公司、广西梧州中恒集团股份有限公司、山东丹红制药有限公司、安徽华润金蟾药 业股份有限公司。 本文件主要起草人：梁爱华、谢宁、易艳、高月、蒋春红、张晗、胡宇驰、耿兴超、李春英、赵 雍、金若敏、叶文才、鞠爱春、张宇实、韩佳寅、李科、刘地发、邓双炳、刘绍勇、陈明、黄文华、 姜国志、朱音、高波、王臣臣、楚慧伦、田婧卓、潘辰、王连嵋、刘素彦、方礼、陈宣坤。 T/CACM T/CACMT/CACM 1381—2022 III 引 言 本文件是指导静脉给药途径的中药注射剂类过敏反应 检测的技术规范文件。 在药物过敏样反应中，类过敏反应占比约为 77％；但美国 FDA、国际组织 ICH的相关研究指南、美 国药典、欧洲药典等至今仍然没有可靠的类过敏反应动物模型和评价方法。注射剂的过敏样反应预测、 产品风险识别和控制的方法学问题一直是国际上未解决的重大科技难题。因此，建立适合于静脉用中 药注射剂的安全性评价方法学体系、产品风险控制技术体系和技术规范是国内外医药领域的重大需求。 本文件是在进行了系统、 严谨的方法学研究后制定的， 包括不同动物品系敏感性比较 （如 ICR小鼠、 昆明小鼠、 C57小鼠、BALB/C小鼠等），不同性别以及不同体重动物的类过敏反应差异比较研究，药品 前处理和处理后各种影响因素考察，用药方式（剂量、浓度、体积、速度）的影响考察，样品重复性、 操作重复性、人员比对验证等。并采用多种阳性对照品、阴性对照品以及 30余种注射剂（包括中药、 西药注射剂）等对方法学进行了验证，证明了方法敏感性适宜、重复性好，结果判定客观、可靠。 本文件有利于促进企业对注射剂产品的工艺优化及质量提升、保障用药安全。T/CACM T/CACMT/CACM 1381—2022 1 静脉用中药注射剂类过敏反应检测技术规范 1 范围 本文件提供了适用于静脉用中药注射剂类过敏反应评价与检测的主要技术规范 。 本文件适用于静脉用中药注射剂研发过程中的非临床安全性评价、已上市产品生产过程中的风险 控制及上市后安全性再评价 。同时，可作为从事中药注射剂相关工作的企业、科研、检测人员用于类 过敏风险的评价、检测与控制工作参考。 注：本文件不能替代现行药物过敏反应评价原则，二者互为补充。 2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成于本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用 文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单） 适用于本文件。 GB14925-2010 实验动物 环境及设施 药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 (EB/OL)[ 国家食品药品监督管理总局 (2014年)] 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 3.1 类过敏反应 pseudo -allergic reactions 药物进入体内后直接刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞或其他细胞，释放血管活性物质或致敏介质而 引起的反应。 3.2 血管通透性 vascular permeability 血管渗透性 物质透过血管壁的能力。 4 试验操作要点 4.1 检测方法概述 临床上，类过敏反应症状与毛细血管通透性增高有关。毛细血 管通透性增高是产生类过敏反应症 状的主要病理机制之一。在血管通透性正常情况下，血管内的大分子胶体物质维持正常的血浆渗透压，T/CACM T/CACMT/CACM 1381—2022 2 保持液体在血管内循环。如果在病理因素刺激下血管通透性增高，则造成大分子物质透过血管壁漏到 血管外组织，并吸引血管内的液体渗出而进入组织间隙，造成组织水肿，引起皮肤黏膜起疹、水肿、 瘙痒、肺水肿、呼吸困难、缺氧、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。血管渗透严重时可导致血容量下降， 加之引发的渗出性炎症导致毛细血管扩张，可导致血压下降，促进或加重休克的发生。因此，可以以 毛细血管通透性增高为指征来预测潜在的类过 敏反应。 具有致类过敏反应潜能的药物首次经静脉注射进入体内后，可能刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞等 释放组胺或其他致敏活性因子，从而导致毛细血管通透性增高、血管扩张。伊文思蓝 (Evans Blue, EB) 为常用的血管通透性指示剂。 EB与血浆白蛋白具有很强的亲合力，经静脉注射进入体内后，迅速与血 浆白蛋白结合，形成白蛋白 -EB复合物 （ALB-EB） 。当毛细血管通透性正常时， ALB-EB不会渗出到血 管外，但当致类过敏物质导致血管通透性增高时， ALB-EB可渗出到血管外的组织间隙，而造成组织蓝 染。在小鼠体内，血管通透 性增高造成的组织蓝染可以很直观地在小鼠耳廓观察到（耳蓝染） 。通过分 析小鼠发生耳廓蓝染的程度以及定量检测